許麗 楊應(yīng)周 吳清芳 管紅云 張玉華 李明珍

(深圳市慢性病防治中心 深圳 518020)

隨著全球耐多藥結(jié)核病(Multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB)發(fā)病率的上升和疫情的日益嚴(yán)重,耐多藥結(jié)核病治療引起了全球的高度重視。但抗耐多藥結(jié)核的藥物種類少,造成組成有效治療方案藥物的選擇范圍窄,僅有敏感的一線抗結(jié)核藥物(FLD)、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、二線抑菌抗結(jié)核藥和療效不確切的抗結(jié)核藥物。近年來,廣泛耐藥結(jié)核病(Extensively drug resistant tuberculosis,XDR-TB)病例的大量出現(xiàn),進(jìn)一步警示氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株的出現(xiàn)和傳播。而藥物的不規(guī)范應(yīng)用是產(chǎn)生耐藥的主要原因之一,故這些藥物的應(yīng)用規(guī)范與否,不僅關(guān)系到綜合醫(yī)院病人普通感染的控制,也直接影響到耐藥和廣泛耐藥結(jié)核病的治療轉(zhuǎn)歸和疫情控制。鑒于此,我們調(diào)查了2008年間深圳市綜合醫(yī)院和結(jié)核病專科醫(yī)院二線抗結(jié)核藥物(SLD)相關(guān)抗菌藥物的應(yīng)用狀況,為其合理應(yīng)用和科學(xué)管理提供依據(jù)。

1 病例來源和方法

1.1 病例來源和選擇 我們調(diào)查了2008年1—5月期間深圳市3家綜合醫(yī)院和1家結(jié)核病?？漆t(yī)院。其中綜合醫(yī)院住院病例來自呼吸內(nèi)科122例、消化內(nèi)科61例、泌尿內(nèi)科62例3個科室,共245例;?？漆t(yī)院調(diào)查住院肺結(jié)核病例95例,所有病歷均來自結(jié)核病專科病房,均按不同科室內(nèi)住院號順序依次抽取。

1.2 調(diào)查方法 查閱病案記錄資料,分別記錄使用的SLD相關(guān)的抗菌藥物種類和時間段。

1.3 調(diào)查使用情況的SLD相關(guān)抗菌藥物的種類及名稱 (1)氨基糖苷類：卡那霉素(Km)、丁胺卡那霉素(Am)等;(2)氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星(Cfx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)等;(3)大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素(Azi)、羅紅霉素(Rox)、克拉霉素(Clr)等。

2 結(jié)果

2.1 綜合醫(yī)院住院病人SLD相關(guān)的抗菌藥物使用情況

2.1.1 住院病人SLD相關(guān)的抗菌藥物使用情況共調(diào)查245例,59.6%病例(146例)使用過SLD相關(guān)的抗菌藥物,僅15.9%病例(39例)有藥物敏感試驗;SLD相關(guān)抗菌藥物的使用以氟喹諾酮類居多,占49.8%(122/245),大環(huán)內(nèi)酯類9.0%(22/245);氨基糖苷類0.8%(2/245)。

2.1.2 SLD相關(guān)的抗菌藥物在不同疾病類型中的使用情況 108例使用SLD相關(guān)的抗菌藥物病例來自呼吸內(nèi)科,約占使用SLD相關(guān)抗菌藥物住院病例總數(shù)的75.1%,見表1。

2.1.3 不同種類SLD相關(guān)抗菌藥物中單一藥物使用情況 122例使用氟喹諾酮類抗菌藥物的病例中,69.7%(85例)為左氧氟沙星,其平均用藥時間為9.8 d。大環(huán)內(nèi)酯類以阿奇霉素為主,占68.2%,平均用藥時間為6.9 d。

表1 綜合醫(yī)院SLD相關(guān)的抗菌藥物在不同科室中的使用情況(例)

表2 不同種類SLD相關(guān)抗菌藥物中單一藥物使用情況

表3 ?？漆t(yī)院住院肺結(jié)核病人FLD和SLD使用情況

表4 不伴發(fā)其他感染的肺結(jié)核住院病人抗結(jié)核藥物應(yīng)用情況

2.2 結(jié)核病?？漆t(yī)院住院病人SLD相關(guān)的抗菌藥物使用情況

2.2.1 住院肺結(jié)核病人FLD和SLD使用 96例肺結(jié)核病例中,65例為不伴有其他細(xì)菌感染的肺結(jié)核病例,其中僅46.2%(30/65)病例使用了《國家結(jié)核病實施指南》推薦的標(biāo)準(zhǔn)初治或復(fù)治方案,53.8%(35/65)的病例在應(yīng)用一線抗結(jié)核藥物的同時,加用SLD相關(guān)的抗菌藥物,以氟喹諾酮類中左氧氟沙星使用最多,占91.4%(32/35)。

31例合并其他細(xì)菌感染的肺結(jié)核病例,均使用了抗菌藥物,其中81%無藥物敏感試驗為依據(jù),以氟喹諾酮類為多,占83.9%(26/31);大環(huán)內(nèi)酯類次之,占16.1%。個別病例同時應(yīng)用氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類。所有調(diào)查的病例中,68.8%(66/96)使用氟喹諾酮類,均以左氧氟沙星為主(表3)。

2.2.2 不伴發(fā)其他感染的肺結(jié)核住院病人抗結(jié)核藥物應(yīng)用情況 我們調(diào)查了65例單純肺結(jié)核病例(不伴發(fā)其他感染),初治的60例中,只有50%使用標(biāo)準(zhǔn)的化療方案,另外50%(30例)病例均在使用標(biāo)準(zhǔn)初治方案的同時,加用了氟喹諾酮類藥物,其中以左氧氟沙星為主93.3%(28/30)(表4)。

5例復(fù)治病例,在使用標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案的同時,均加用了氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類。

所有調(diào)查的單純肺結(jié)核病例中,53.8%(35/65)合并使用了氟喹諾酮類等二線抗結(jié)核藥物相關(guān)的抗菌藥物,以上藥物的應(yīng)用均無藥物敏感試驗為依據(jù)。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn),抗菌藥物應(yīng)用前,綜合醫(yī)院住院病人僅15.9%做藥敏試驗,結(jié)核病?？漆t(yī)院合并其他細(xì)菌感染的肺結(jié)核病人中也僅19%做藥敏試驗,說明我市綜合醫(yī)院和結(jié)核病?？漆t(yī)院住院病例抗菌藥物應(yīng)用多為經(jīng)驗用藥,易盲目使用廣譜抗菌藥物,增加耐藥株的產(chǎn)生[1],故建議參照藥物敏感試驗應(yīng)用敏感抗菌藥物。

綜合醫(yī)院住院病例中,59.6%的病例使用過SLD相關(guān)的抗菌藥物;SLD相關(guān)抗菌藥物的使用以氟喹諾酮類居多,占49.8%,提示住院病人未依據(jù)藥物敏感結(jié)果,僅憑經(jīng)驗應(yīng)用氟喹諾酮類藥物現(xiàn)象較嚴(yán)重,大環(huán)內(nèi)酯類藥物的過多經(jīng)驗用藥也不可忽視,占8.6%。?？漆t(yī)院中合并感染的肺結(jié)核病例應(yīng)用的抗菌藥物譜和綜合醫(yī)院相似,只是專科醫(yī)院中過多應(yīng)用氟喹諾酮類藥物的現(xiàn)象更為突出。國內(nèi)外均有有關(guān)氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物過度應(yīng)用的報道,與本研究結(jié)果相近[2-4]。

?？漆t(yī)院中不伴有其他細(xì)菌感染的肺結(jié)核病例,僅48%的病例使用了國家結(jié)核病控制指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)初治或復(fù)治方案,52%的病例在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化療方案的同時,加用以氟喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯類藥物,尤其以左氧氟沙星使用最多,占所有使用抗菌藥物病例的91.4%,表明我市結(jié)核病?？漆t(yī)院住院病例中,近半數(shù)肺結(jié)核病治療不規(guī)范,未合并其他感染,仍在規(guī)范治療方案基礎(chǔ)之上,加用氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類藥物,復(fù)治病例中多數(shù)存在以上2類藥物合并應(yīng)用的現(xiàn)象,且均沒有結(jié)核分枝桿菌藥物敏感試驗作為用藥依據(jù)。這種嚴(yán)重違反結(jié)核病治療原則的化療方案,容易導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生,值得關(guān)注。

對于結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥的主要原因,目前較為公認(rèn)的是結(jié)核病人的不規(guī)范治療。不堅持規(guī)律用藥、用藥劑量不足、療程不夠,或過度應(yīng)用、濫用抗結(jié)核藥物是產(chǎn)生耐藥的主要原因[5-8]。近年MDRTB疫情日益嚴(yán)重[9-10],特別是XDR-TB病人的大量出現(xiàn),提示二線抗結(jié)核藥物,特別是喹諾酮類和氨基糖苷類藥物耐藥率明顯增加,進(jìn)一步減少了MDR-TB病人治療藥物的選擇余地,使耐多藥結(jié)核病預(yù)防和治療面臨新的困難和挑戰(zhàn)[11-12]。除去有效的DOTS-Plus策略外,敏感的抗結(jié)核藥物組成強力有效的化療方案,是治愈MDR-TB和 XDR-TB及控制疫情的根本。目前世界范圍內(nèi)可供MDRTB治療可被選擇應(yīng)用的藥物種類嚴(yán)重匱乏,僅有5類：一線口服抗結(jié)核藥物、注射劑抗結(jié)核藥、氟喹諾酮類、口服二線抑菌類抗結(jié)核藥和療效不確定類。按照MDR-TB化療方案制定原則[8],要包含至少4種敏感藥物組成的化療方案才可能是有效的方案,除去強調(diào)氨基糖苷類要6個月注射期之外,氟喹諾酮類是MDR-TB化療方案藥物的主要組成之一,大環(huán)內(nèi)酯類藥物也被列其中療效不確定類之中,以被候選。由此可見,此3類SLD相關(guān)藥物對MDR-TB治療的重要性。

而深圳市綜合醫(yī)院和結(jié)核病專科醫(yī)院均存在此3類SLD相關(guān)藥物過多經(jīng)驗應(yīng)用現(xiàn)象。如何避免氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類過度經(jīng)驗應(yīng)用,是治愈MDR-TB和預(yù)防XDR-TB產(chǎn)生的重要措施之一,故特別呼吁醫(yī)護人員規(guī)范或盡可能避免使用SLD相關(guān)抗菌藥,為耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核治療留一份希望。

[1]李東生,吳祖帥.我院兒科住院病人抗生素使用情況調(diào)查[J].兒科藥學(xué)雜志,2007,13(4)：31-33.

[2]K resse H,Belsey MJ,Rovini H.The antibacterial drugs market[J].Nat Rev Drug Discov,2007,12(6)：19-20.

[3]鄒豪,邵元福,朱才娟,吳力永.醫(yī)院藥品DDD數(shù)排序分析的原理及應(yīng)用[J].中國藥房,1996,7(5)：215-217.

[4]陳鑄,金司苗,劉鴻燕,蔡龍海.我院抗菌藥物的應(yīng)用分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2009,9(1)：136-138.

[5]繆梓萍,鄭錦雷,柳正衛(wèi),何海波,何鐵牛,劉北斗.復(fù)治肺結(jié)核耐藥性與用藥史關(guān)系研究[J].中國防癆雜志,2008,30(4)：304-306.

[6]孫波,胡屹,朱鳳東,董青,焦加華,單永梅,王偉炳,徐飚.蘇北農(nóng)村地區(qū)耐藥結(jié)核病流行和影響因素分析[J].中國初級衛(wèi)生保健,2008,22(11)：66-68.

[7]孟祥紅,匡鐵吉,楊彩娥,董梅.107例耐多藥結(jié)核病耐藥性分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2006,23(3)：326-327.

[8]Wo rld Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis[R].Geneva ：WHO,2006：361.

[9]徐妍,王莉,朱雅娟,蘇新明.202例肺結(jié)核患者痰培養(yǎng)陽性菌株耐藥性分析[J].中國感染控制雜志,2009,8(1)：14-17.

[10]Aziz MA,Wright A,Laszlo A,De Muynck A,Portaels F,Van Deun A,Wells C,Nunn P,Blanc L,Raviglione M.Epidemiology of antituberculosis drug resistance(the Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance)：an updated analy sis[J].Lancet,2006,368(9553)：2142-2154.

[11]Centers for Disease Control and Prevention(CDC).Emergence of Mycobacterium tuberculosis with ex tensive resistance to second-line drug s-worldwide,2000—2004[J].MMWR M orb Mortal Wkly Rep,2006,55(11)：301-5.

[12]Wright A,Zignol M,Van Deun A,Falzon D,Gerdes SR,Feldman K,Hoffner S,Drobniewski F,Barrera L,van Soolingen D,Boulabhal F,Paramasivan CN,Kam KM,Mitarai S,Nunn P,Raviglione M.Epidemiology of anti-tuberculosis drug resistance 2002—07：an updated analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance[J].Lancet,2009,373(9678)：1861-1873.