【作者】胡巧莉

上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系，上海，200240

抑郁癥是由多種原因引起的、以與處境不相稱的顯著而持久的情緒低落為臨床特征的一種情感障礙癥[1]。抑郁癥患者在自殺人群中占高達(dá)80%的比例。隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，抑郁癥的發(fā)病率成上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了人們的生活品質(zhì)。因此，從多角度對(duì)抑郁癥進(jìn)行更加深入和更為全面的研究，是十分必要的。傳統(tǒng)的定量EEG分析方法表明，抑郁癥患者相對(duì)于正常人來(lái)講，α波(8-12 Hz)、β波(13-30 Hz)增強(qiáng)，δ波(0.5-4 Hz)減弱[2,3]。但是傳統(tǒng)的定量EEG分析方法研究的只是某個(gè)區(qū)域的信息，不能有效地研究大尺度皮層之間的相互關(guān)系。

近年來(lái)，相位同步分析方法由于能分析大尺度皮層區(qū)域的相關(guān)性，受到越來(lái)越多的重視。相位同步分析將幅度和相位信息分離，僅考慮相位信息，因此對(duì)信號(hào)的平穩(wěn)性要求不高。雖然在精神分裂癥、癲癇、帕金森疾病[4-6]方面已經(jīng)有一些有價(jià)值的關(guān)于皮層同步網(wǎng)絡(luò)方面的研究結(jié)果，但是很少有將相位同步用來(lái)研究抑郁癥患者的神經(jīng)同步關(guān)系。本文應(yīng)用相位同步分析方法，研究抑郁癥患者多通道EEG信號(hào)的皮層同步性關(guān)系。由于抑郁癥患者主要是額葉皮層發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變[7-9]，因此本文主要分析β波(13-30 Hz)頻段的EEG信號(hào)，用相位同步方法研究抑郁癥組和正常組在安靜狀態(tài)和認(rèn)知狀態(tài)下半球額葉皮層的相互關(guān)系的差異。

1 方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

本文報(bào)告的28名被試者，其中14名為抑郁癥患者，是上海市精神衛(wèi)生中心的門診病人，符合CCMD-3(F32)（中華精神科學(xué)會(huì)，2001）和ICD-10抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在20～65周歲之間(平均年齡37.1±12.2周歲)，男/女=6/8，實(shí)驗(yàn)前10天未服用任何藥物；另外14名為無(wú)任何精神病史的正常對(duì)照組，年齡在23～58周歲之間（平均年齡37.3±10.8周歲），男/女=4/10。他（她）們均為右利手。所有被試在實(shí)驗(yàn)前被詳細(xì)告知實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮蛯?shí)驗(yàn)內(nèi)容，并自愿簽署同意書。

1.2 EEG記錄及數(shù)據(jù)預(yù)處理

整個(gè)實(shí)驗(yàn)在電磁屏蔽室進(jìn)行，使用16導(dǎo)EEG采集系統(tǒng)(Sunray LQWY-N, 廣州，中國(guó))。根據(jù)國(guó)際10/20頭皮電極放置系統(tǒng)記錄16導(dǎo)頭皮腦電信號(hào)（Fp1、Fp2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5和T6），以耳垂處電極作為參考電極。采集系統(tǒng)采樣率為100 Hz，A/D轉(zhuǎn)換精度為12 bit。

兩組被試者均參與兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)：(a) 安靜閉目休息；(b)閉眼心算連減。被試者先安靜閉目休息5分鐘后，再進(jìn)行心算連減。在心算連減中，被試者從100默減，每次減7，直至得到一個(gè)小于7的自然數(shù)。若被試者報(bào)出的結(jié)果為2，認(rèn)為順利完成了該項(xiàng)任務(wù)，否則認(rèn)為任務(wù)執(zhí)行失敗。

數(shù)據(jù)獲取后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的腦電圖醫(yī)師目視去除偽跡后，采用帶通濾波器得到[0.5 Hz，30 Hz]頻段的EEG信號(hào)。因?yàn)樵肼暫蛡污E的干擾，部分通道數(shù)據(jù)偽跡較多的被試者被剔除，最后選用了16通道上數(shù)據(jù)記錄均較好的 EEG數(shù)據(jù)進(jìn)行相位同步分析，數(shù)據(jù)長(zhǎng)度選取2048點(diǎn)。本文主要研究β波在前額皮層和頂葉皮層的相互關(guān)系，也即電極 Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、C3、C4、T3和T4 測(cè)得的信號(hào)分析。

1.3 數(shù)據(jù)的相位同步分析方法

在物理學(xué)上，同步的概念是在17世紀(jì)由Huygens通過(guò)兩個(gè)耦合的無(wú)摩擦諧波振蕩器給出的。近年來(lái)，腦動(dòng)力學(xué)分析表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間可能存在相位同步，因此在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的應(yīng)用日趨增多。

相位同步(Phase Synchronization)描述的是兩個(gè)信號(hào)之間相位的關(guān)系。相同步指數(shù)是一個(gè)歸一化的參數(shù)，描述變量對(duì)之間的相互關(guān)系，它在描述神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和大尺度的神經(jīng)活動(dòng)整合的同步結(jié)構(gòu)中非常有用[10,11]。相同步指數(shù)數(shù)學(xué)公式描述如下所述：

給定一個(gè)連續(xù)時(shí)間信號(hào)x(t) ，首先定義一個(gè)解析信號(hào)[12]：

同理，對(duì)于連續(xù)時(shí)間信號(hào) y(t)：

如果x, y解析信號(hào)的相位差滿足：

1.1 研究對(duì)象 先證者出生時(shí)臨床表現(xiàn)為頭發(fā)根部發(fā)白，發(fā)梢淡黃；3個(gè)月時(shí)整根頭發(fā)白中帶淡黃色，眉毛白色，睫毛白色，眼球水平震顫。父母否認(rèn)雙方家族存在其他患者，父母本人表型均正常，非近親婚配，否認(rèn)孕期存在用藥史或不良環(huán)境接觸史。本研究經(jīng)廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有基因診斷工作均取得患者家屬的同意并簽署知情同意書。

且n、m是整數(shù)而且是有界的，那么就稱x, y是n:m相位同步的[13]。在神經(jīng)生理信號(hào)中，研究最多的是1:1相位同步[14-16]。

對(duì)于每個(gè)被試者的10個(gè)電極，將得到45對(duì)電極對(duì)之間的相位同步指數(shù)，這些相位同步指數(shù)的均值被定義為全局相同步(Global Phase Synchronization, GPS)指數(shù)，用以衡量整個(gè)額區(qū)和頂葉皮層的相互關(guān)系程度。左半球5個(gè)電極(Fp1、F3、F7、C3、T3)將得到10對(duì)電極對(duì)之間的相同步指數(shù)，其均值定義為左半球相同步(Left hemispheric phase synchronization, LHPS)指數(shù)； 右半球5個(gè)電極(Fp2、F4、F8、C4、T4)之間10對(duì)電極對(duì)的相同步指數(shù)均值被定義為右半球相同步(Right hemispheric phase synchronization, RHPS)指數(shù)；而半球之間25對(duì)電極對(duì)的相同步指數(shù)均值被定義為半球之間相同步(Inter-hemispheric phase synchronization, IHPS)指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS 15.0，對(duì)結(jié)果進(jìn)行雙尾T檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)以均值 標(biāo)準(zhǔn)偏差形式給出，其中，*P＜0.05表示存在顯著差異，**P＜0.01表示存在非常顯著差異，而***P＜0.001表示存在特別顯著性差異。各統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果如圖1所示。

圖1 前額皮層和頂葉皮層區(qū)域 β 波相同步指數(shù)：(a)全局區(qū)域；(b)半球之間；(c)左半球區(qū)域；(d)右半球區(qū)域Fig.1 Phase Synchronization of β-waves at frontal and parietal cortex:(a) Global network; (b) Inter-hemispheric area; (c) Left intra-hemispheric area;(d) Right intra-hemispheric area

2 結(jié)果

從圖1(a)中可以看出，在閉眼和心算兩種狀態(tài)下抑郁癥患者的全局相同步指數(shù)GPS都小于正常組，存在特別顯著性差異(P＜0.001)?？梢娨钟艋颊呱窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)的同步性嚴(yán)重下降，這個(gè)指標(biāo)可以很好的區(qū)分正常組和抑郁癥組。另外，當(dāng)執(zhí)行心算任務(wù)時(shí)，正常組的GPS相對(duì)于閉眼時(shí)存在顯著性差異(P＜0.05)；而抑郁癥組在執(zhí)行心算任務(wù)下的GPS相對(duì)于閉眼時(shí)則存在特別顯著性差異(P＜0.001)。

圖1(b)表示的是半球之間皮層的相互關(guān)系。類似的在閉眼和心算兩種狀態(tài)下抑郁癥患者的相同步指數(shù)IHPS與正常組存在非常顯著差異(P＜0.01)。當(dāng)執(zhí)行心算任務(wù)，正常組IHPS相對(duì)于閉眼時(shí)存在顯著性差異(P＜0.05)；而抑郁癥組則存在特別顯著性差異(P＜0.001)。

圖1(c)表示的左半球皮層的相互關(guān)系。從圖中可以看出，閉眼時(shí)正常組和抑郁癥組相同步指數(shù)LHPS存在非常顯著性差異(P＜0.01)；而心算時(shí)則存在特別顯著性差異(P＜0.001)。但是心算時(shí)正常組的LHPS相對(duì)于閉眼則無(wú)顯著性差異，而抑郁癥組則存在顯著性差異(P＜0.05)。

圖1(d)表示的是右半球皮層之間的相互關(guān)系。從圖可以看出，抑郁癥組的相同步指數(shù)RHPS略小于正常組，但是兩種狀態(tài)下都不存在顯著性差異。同樣的正常組和抑郁癥組在兩種狀態(tài)下RHPS差異也不大，不存在顯著性差異。

3 討論

研究表明，抑郁癥患者前額葉認(rèn)知功能缺陷導(dǎo)致了額葉執(zhí)行功能缺陷[17]、[18]，而且MRI顯示抑郁癥患者的額區(qū)較小且與認(rèn)知操作能力相關(guān)[19]。這些研究都表明，額區(qū)功能障礙是抑郁癥認(rèn)知操作能力損害的主要原因。我們研究顯示抑郁癥患者額區(qū)和頂葉皮層全局相同步指數(shù)顯著差異于正常組，這從另一側(cè)面印證了以前的研究結(jié)果。

心算有賴于大腦多個(gè)腦區(qū)的共同參與[20]，尤其是額葉皮層和頂葉皮層[20-22]，并且大腦左半球在心算過(guò)程中起主要作用，但隨著心算難度加大，右半球的作用相對(duì)增強(qiáng)[23]。而我們的分析表明正常組和抑郁癥組在閉眼和心算狀態(tài)下右半球相同步指數(shù)沒有顯著性差異，可能是因?yàn)樵撔乃闳蝿?wù)相對(duì)簡(jiǎn)單，右腦相關(guān)功能區(qū)沒有得到很好地激活。

對(duì)半球之間相位同步指數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組相對(duì)于正常組有非常顯著性差異，這說(shuō)明了患者相對(duì)于正常組半球之間相互關(guān)系明顯減弱。

相位同步處理方法，相對(duì)于傳統(tǒng)的定量EEG分析方法有其優(yōu)越之處，它可以分析大尺度皮層區(qū)域之間的相互關(guān)系，目前還沒有見到將此方法用于抑郁癥研究的報(bào)道。本文的結(jié)論表明，相位同步分析方法能夠很好地解釋（相對(duì)于健康對(duì)照組），抑郁癥患者的腦電相位同步性的變化特征。

結(jié)果表明，正常組和抑郁癥患者組在閉眼和心算下全局相同步指數(shù)、左半球相同步指數(shù)和半球之間相同步指數(shù)都存在顯著性差異，這些都符合以往的研究結(jié)果。同時(shí)，抑郁癥患者的同步性降低，很好的說(shuō)明了患者的對(duì)應(yīng)皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同步性發(fā)生了改變，尤其是左半球和半球之間的聯(lián)系。

[1]Den Hartog, H.M, et al.Cognitive functioning in young and middle-aged unmedicated out-patients with major depression:testing the effort and cognitive speed hypotheses[J].Psychological Medicine, 2003, 33(8): 1443-1451.

[2]Yamada, M, et al.EEG power and coherence in presenile and senile depression.Characteristic findings related to differences between anxiety type and retardation type[J].Nippon Ika Daigaku Zasshi, 1995, 62 (2): 176-185.

[3]Henriques, J.B.and R.J.Davidson.Left frontal hypoactivation in depression[J].J Abnorm Psychol, 1991, 100(4): 535-45.

[4]Bob, P, et al.EEG phase synchronization in patients with paranoid schizophrenia[J].Neuroscience Letters, 2008, 447(1): 73-77.

[5]Hammond, C, H.Bergman, and P.Brown.Pathological synchronization in Parkinson's disease: networks, models and treatments[J].Trends in Neurosciences, 2007, 30(7): 357-364.

[6]Lehnertz, K.and C.E.Elger.Can epileptic seizures be predicted?Evidence from nonlinear time series analysis of brain electrical activity[J].Physical Review Letters, 1998, 80(22): 5019-5022.

[7]Botteron, K.N, et al.Volumetric reduction in left subgenual prefrontal cortex in early onset depression[J].Biol Psychiatry,2002, 51(4): 342-344.

[8]Drevets, W.C, et al.Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders[J].Nature, 1997,386(6627): 824-827.

[9]Rajkowska, G, et al.Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression[J].Biol Psychiatry, 1999, 45(9): 1085-1098.

[10]Varela, F, et al.The brainweb: Phase synchronization and largescale integration[J].Nature Reviews Neuroscience, 2001, 2(4):229-239.

[11]Ito, J, A.R.Nikolaev, and C.van Leeuwen.Spatial and temporal structure of phase synchronization of spontaneous alpha EEG activity[J].Biological Cybernetics, 2005, 92(1): 54-60.

[12]Quian Quiroga, R, et al.Performance of different synchronization measures in real data:a case study on electroencephalographic signals[J].Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys, 2002, 65(4 Pt 1): 041903.

[13]Rosenblum, M.G, A.S.Pikovsky, and J.Kurths.Phase synchronization of chaotic oscillators[J].Phys Rev Lett, 1996,76(11): 1804-1807.

[14]Angelini, L, et al.Steady-state visual evoked potentials and phase synchronization in migraine patients[J].Phys Rev Lett, 2004,93(3): 038103.

[15]David, O, D.Cosmelli, and K.J.Friston.Evaluation of different measures of functional connectivity using a neural mass model[J].Neuroimage, 2004, 21(2): 659-673.

[16]Quiroga, R.Q, J.Arnhold, and P.Grassberger.Learning driverresponse relationships from synchronization patterns[J].Physical Review E, 2000, 61(5): 5142-5148.

[17]Austin, M.P, et al.Cognitive function in depression: a distinct pattern of frontal impairment in melancholia?[J].PsychologicalMedicine, 1999, 29(1): 73-85.

[18]Fossati P, A.G, Raoux N.Excutive functioning and verbal memory in young patients with unipolar depression and schizophrenia [J].Psychiatry Research, 1999, 89(3): 171-187.

[19]P, H, Brain Imaging in Affective Disorder 1st.ed [J].Washington:American Psychiatry Press Inc, 1991: 1-42.

[20]Burbaud, P, et al.A functional magnetic resonance imaging study of mental subtraction in human subjects[J].Neuroscience Letters,1999, 273(3): 195-199.

[21]Chen, F.Y, et al.Neural correlates of serial abacus mental calculation in children: A functional MRI study[J].Neuroscience Letters, 2006, 403(1-2): 46-51.

[22]Zago, L, et al.Neural correlates of simple and complex mental calculation[J].Neuroimage, 2001, 13(2): 314-327.

[23]劉昌.青老年組不同難度下心算活動(dòng)的腦功能磁共振成像研究[J].心理科學(xué), 2005, 28(4): 845-848.