唐瓊珍，葉春華，曹平良，管讓憲

（1.江西省人民醫(yī)院保健科，江西南昌 330006；2.江西省兒童醫(yī)院心血管科，江西南昌 330006）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組代謝異常和心血管危險因素聚集的綜合征，主要包括中心性肥胖、高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿?、高脂血癥等。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是MS的病理生理學基礎(chǔ)，故而可以通過改善IR從而治療MS。近年來的研究顯示，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是IR治療的一個新靶點[1]。本研究旨在觀察兩種RAS阻斷劑替米沙坦及貝那普利對伴高血壓的老年MS患者的影響及兩者的療效差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

伴高血壓的MS患者100例，為我院2008年8～12月門診病例，男 61 例，女 39 例；年齡 60～89 歲，平均（68.0±6.6）歲。高血壓符合1999年WHO/ISH診斷標準。MS患者按2004年中華醫(yī)學會糖尿病分會提出的MS診斷標準[2]。排除標準：①肝腎功能損害；②急慢性感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、急性心肌梗死、卒中、繼發(fā)性高血壓、高血壓急癥；③糖尿病患者服用噻唑烷二烔類藥物及應(yīng)用胰島素治療者；④需服用激素、β受體阻滯劑、利尿劑以及其他影響血糖代謝的藥物；⑤實驗前曾服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）者。

1.2 方法

1.2.1 分組及給藥 將100名患者隨機分為替米沙坦組（50例，男31例，女19例）和貝那普利組（50例，男30例，女20例），停用降壓藥物2周后分別接受起始劑量替米沙坦（商品名美卡素，德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)）每天80 mg和貝那普利（商品名洛汀新，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)）每天10 mg治療，每2周隨訪1次測量血壓（休息10 min后，用標準水銀柱式血壓計測量坐位右上肢血壓2次，取平均值），觀察藥物副作用，開始服藥4周后如血壓未達標,藥物劑量加倍，總療程12周。實驗期間原來服用的降糖降脂藥物不變。

1.2.2 監(jiān)測指標 測量開始接受治療當天和12周后的血壓、體重、身高，并計算體重指數(shù)(BMI)，BMI=體重/身高2（kg/m2）；抽空腹靜脈血測空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）（以上三項由日立7100全自動生化分析儀測定），空腹胰島素（FINS）（時間分辨免疫熒光法）、高敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP）（膠乳增強免疫比濁法）、纖維蛋白原（Fg）（凝固酶時間法），并采用穩(wěn)態(tài)模式評估法計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=[FBG（mmol/L）×FINS（μU/ml）]/22.5。

1.3 統(tǒng)計學分析

本研究中所有統(tǒng)計資料用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件包處理，計量資料呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（）表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)及上、下四分位數(shù)表示。兩樣本均數(shù)比較用t檢驗。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在隨訪過程中，替米沙坦組失訪1例，貝那普利組因出現(xiàn)難以耐受的干咳退出實驗1例。替米沙坦組有2例劑量加倍至160 mg/d；貝那普利組有3例劑量加倍至20 mg/d。

2.2 兩組臨床和生化指標比較

結(jié)果顯示，兩組治療前各項指標均無顯著性差異（P＞0.05），具有較好的可比性。經(jīng)替米沙坦與貝那普利干預(yù)后，患者的SBP、DBP、BMI、FBG、TG、FINS、HOMA-IR、hsCRP、Fg 均有下降，有顯著性差異（P＜0.05），兩組HDL-C干預(yù)前后均無顯著性差異。見表1。

2.3 兩組干預(yù)前后觀察指標變化比較

由表 2 可知，替米沙坦組 SBP、TG、FINS、HOMA-IR、hsCRP治療前后變化均比貝那普利組大，有顯著性差異（P＜0.05），而DBP、BMI、FBG、HDL-C、Fg 變化組間均無顯著性差異（P＞0.05）。

表1 替米沙坦組與貝那普利組臨床和生化指標比較（）

表1 替米沙坦組與貝那普利組臨床和生化指標比較（）

與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；#對數(shù)轉(zhuǎn)換后

表2 替米沙坦組與貝那普利組治療前后臨床和生化指標變化的比較（）

表2 替米沙坦組與貝那普利組治療前后臨床和生化指標變化的比較（）

與替米沙坦組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

3 討論

ARB和ACEI是公認的一線降血壓藥物。本研究顯示，對于老年伴高血壓的MS患者其效果同樣顯著。替米沙坦在降低收縮壓方面優(yōu)于貝那普利可能與其作用機制的差異有關(guān)。替米沙坦是一種新型AT1高選擇性、快速起效、強效、非多肽類的ARB，而貝那普利抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶導致血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）減少。

2005年，Alabama大學的Abuissa等[3]分析了13項關(guān)于ACEI或ARB的大型隨機對照臨床實驗，共納入研究對象125356人，結(jié)果顯示，ACEI和ARB能夠改善IR并減少23%～27%的新發(fā)糖尿病。近年來國內(nèi)也有類似的報道[4-5]。ARB和ACEI改善IR的關(guān)鍵作用在于其對RAS系統(tǒng)核心激素AngⅡ的阻斷作用。AngⅡ作用于突觸前膜的AT1受體，一方面促進去甲腎上腺素能神經(jīng)釋放NE，然后作用于突觸后膜進一步激活交感神經(jīng)系統(tǒng)；另一方面引起血管收縮、內(nèi)皮功能受損、細胞增殖等[6]，導致大血管和微血管病變，引起高血壓及各種心腦血管疾病。其次，AngⅡ通過影響胰島素和胰島素樣生長因子間接對肌肉組織周圍血管發(fā)揮作用。ACEI改善胰島素抵抗的機制還包括抑制AngⅡ不利的糖代謝作用，改善AngⅡ?qū)е碌囊葝u素信號轉(zhuǎn)導障礙，氧化應(yīng)激；通過緩激肽-NO途徑增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT-4）的表達。ARB則能夠誘導脂肪細胞脂聯(lián)素的表達[7]；改善和逆轉(zhuǎn)由AngⅡ?qū)е碌囊葝u結(jié)構(gòu)異常；激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ[8]。本研究中，對于伴高血壓的MS患者，替米沙坦與貝那普利均能有效地降低FBG、FINS、HOMA-IR，改善IR，與以往研究結(jié)果一致；并且替米沙坦組較貝那普利組降低更為顯著，說明替米沙坦較貝那普利能更好地改善伴高血壓的MS患者的IR，前述兩者作用機制上的差異可以解釋替米沙坦和貝那普利在改善IR方面的差異。

MS患者體內(nèi)存在非特異性炎癥[9]。有IR的時候，炎癥因子IL-6、TNF-α分泌增加，并作用于肝臟使急性相反應(yīng)物CRP增加[10]；高胰島素水平通過PAI-1基因轉(zhuǎn)錄的激活，引起血漿PAI-1濃度升高，血管內(nèi)皮NO合成減少，造成高血凝、低纖溶的狀態(tài)，而高血糖加重這種狀態(tài)[11]，從而導致Fg增加。同時炎癥反應(yīng)又加重IR，兩者相互影響，相互促進。RAS阻斷劑能夠改善IR，從而也能夠引起非特異性炎癥水平的下降。本研究結(jié)果也證實了這一推論，兩組患者的hsCRP、Fg水平都有顯著下降。

存在IR時，對胰島素敏感的脂蛋白脂酶活性下降，極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）分解減少，導致TG升高。另外，IR使得胰島素抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸的作用下降，導致進入肝臟的游離脂肪酸增多，繼發(fā)性引起VLDL增加，從而導致內(nèi)源性TG合成增加[12]。動物實驗結(jié)果表明，RAS阻斷劑能夠改善胰島素抵抗大鼠的糖脂代謝紊亂，降低TG水平[13]。而本研究結(jié)果表明，RAS阻斷劑治療伴高血壓的老年MS患者的高TG血癥是有效的，且替米沙坦的作用更強可能與改善IR有關(guān)，但還需要更大型的臨床實驗證實。

本研究中治療前后患者的體重指數(shù)都有所下降，但兩組沒有顯著性差異；而兩種RAS阻斷劑對HDL-C的影響均比較小。因為觀察時間較短，長時程干預(yù)后的影響還有待進一步觀察。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，替米沙坦和貝那普利對伴高血壓的老年MS患者均有多環(huán)節(jié)干預(yù)作用，但替米沙坦在多方面更顯示了它的優(yōu)勢，可能與其能更好地改善IR有關(guān)。

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