楊 芬

圍絕經(jīng)期婦女性激素補(bǔ)充療法

楊 芬

三明職業(yè)技術(shù)學(xué)院

性激素補(bǔ)充療法（hormonereplacementtherapy,HRT）多年來一直是婦科內(nèi)分泌學(xué)探討的熱點(diǎn)問題。綜述近年公開發(fā)表的國(guó)內(nèi)期刊、文獻(xiàn)，普遍肯定HRT作為緩解癥狀和預(yù)防疾病的手段，尤其對(duì)提高絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量非常重要。HRT是目前不可替代的治療婦女圍絕經(jīng)期綜合癥的最有效的治療方法，因此HRT的安全性也倍受關(guān)注，陰道出血是病人最關(guān)心的問題和退出治療的主要原因。HRT更應(yīng)是一種醫(yī)療措施，而不能作為所有絕經(jīng)后婦女的一種常規(guī)保健措施，應(yīng)用時(shí)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，除外禁忌證，在適宜人群中進(jìn)行有效評(píng)估、全程監(jiān)測(cè)是提高HRT安全性的重要手段。

HRT 圍絕經(jīng)期綜合癥 安全性

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類的生存周期逐漸延長(zhǎng)，全球都面臨著人口老齡化的問題。人的機(jī)體是一個(gè)有機(jī)結(jié)合的整體。隨著女性的年齡增長(zhǎng)，性腺卵巢也是從激活、旺盛逐漸走向衰退。圍絕經(jīng)期就是指從卵巢的功能衰退至絕經(jīng)后的1年，通常開始于40歲，歷時(shí)10年至20年，其間由于卵巢功能的衰退，體內(nèi)雌激素水平逐漸下降，最終導(dǎo)致絕經(jīng)。作為雌激素的靶組織，泌尿生殖系統(tǒng)、心血管以及骨骼（尤其是長(zhǎng)骨）會(huì)發(fā)生一系列的臨床改變：主要有泌尿系感染、陰道干燥或陰道炎、子宮脫垂、心血管疾病的發(fā)生，以及陣發(fā)潮熱、煩躁、心理異常等，稱之為圍絕經(jīng)期綜合癥[1]。

圍絕經(jīng)期綜合征以往稱更年期綜合征，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，在絕經(jīng)前后的一般時(shí)間，90%的婦女都有輕重不等的圍絕經(jīng)期綜合征的表現(xiàn)，其癥狀程度不一，有個(gè)體差異，受社會(huì)環(huán)境及個(gè)性特征等因素影響。絕大多數(shù)婦女通過自身調(diào)節(jié)及適宜的保健服務(wù)都能適應(yīng)并順利渡過。但有10%~15%婦女癥狀較嚴(yán)重，可能影響正常的生活及工作。性激素補(bǔ)充療法（hormonereplacementtherapy,HRT）作為緩解癥狀和預(yù)防疾病的手段，可以治療圍絕經(jīng)期綜合癥，提高絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量[1-2]。

性激素補(bǔ)充療法——給予缺乏卵巢激素的婦女適當(dāng)?shù)男约に?，以緩解因卵巢功能低下而產(chǎn)生的臨床癥狀，并改善因其帶來的健康問題。所謂的卵巢激素，包含雌激素、孕激素和雄激素。但由于雌、孕激素的下降對(duì)人體產(chǎn)生的影響明顯，因此，在治療中主要補(bǔ)充的是雌激素和孕激素，其目的簡(jiǎn)單的說有兩個(gè)：一是改善目前產(chǎn)生的癥狀，二是預(yù)防遠(yuǎn)期將要出現(xiàn)的癥狀[3-4]。

1 性激素補(bǔ)充療法的基本情況

自美國(guó)惠氏公司在上世紀(jì)40年代成功地生產(chǎn)出第一個(gè)天然雌激素藥物“倍美力”后，性激素補(bǔ)充療法就在全球被廣泛用于改善婦女圍絕經(jīng)期綜合征，至今已有60多年安全使用的歷史。國(guó)內(nèi)應(yīng)用約20余年，其應(yīng)用范圍與方法在不斷修正與完善中，為了能科學(xué)、合理、規(guī)范地使用激素替代治療，2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組制定了《絕經(jīng)相關(guān)的性激素補(bǔ)充療法應(yīng)用指南》。該《指南》建議，更年期婦女在出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)癥狀時(shí)盡早使用激素替代療法，以有效緩解癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松，延緩衰老，提高生活質(zhì)量，同時(shí)減少風(fēng)險(xiǎn)。不少國(guó)內(nèi)、外專家也指出激素替代療法仍然是目前不可替代的治療婦女圍絕經(jīng)期綜合癥的最有效的治療方法[5]。

HRT應(yīng)是一種醫(yī)療措施，而不能作為所有絕經(jīng)后婦女的一種常規(guī)保健措施。應(yīng)用時(shí)應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，除外禁忌證，只有符合適應(yīng)證的婦女才考慮該療法。目前大多認(rèn)為HRT對(duì)絕經(jīng)婦女保健的有利之處主要有以下幾個(gè)方面：對(duì)圍絕經(jīng)期的月經(jīng)失調(diào)有調(diào)節(jié)作用；緩解血管運(yùn)動(dòng)功能不穩(wěn)定癥狀；減少絕經(jīng)后骨量的迅速丟失；降低缺血性心血管疾病危險(xiǎn)性及病死率；減少老年性癡呆發(fā)生率等等[6-8]。

HRT需要持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，目前尚無定論。如用于緩解雌激素低下相關(guān)癥狀，可短期使用，通常1～2年，但停藥后可能再次出現(xiàn)癥狀，需要重新評(píng)估后再?zèng)Q定是否繼續(xù)用藥。如用于退化性疾病的預(yù)防，需長(zhǎng)期使用，一般應(yīng)堅(jiān)持5~10年以上，甚至終生。最近的資料顯示：HRT應(yīng)用4年以內(nèi)是安全的。隨診是增加HRT依從性與安全性的重要步驟，定期的隨診可及時(shí)發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的副作用，解除患者思想中的顧慮，并且對(duì)療效的觀察很重要[9-11]。

2 HRT的臨床應(yīng)用

2.1 制劑、劑量與給藥途徑

2.1.1雌激素

天然制劑口服給藥的有聯(lián)結(jié)雌激素（倍美力）0.625mg/d，戊酸雌二醇或微粒化雌二醇1~2mg/d。乙炔雌二醇5~20μg/d，在體內(nèi)滅活慢，對(duì)肝臟影響較大，國(guó)外已不用于HRT。國(guó)產(chǎn)制劑有尼爾雌醇1~2mg/2周[12-13]。

經(jīng)皮膚制劑有愛斯妥凝膠（含天然Oestroge），每日涂抹1.25~2.50g（含雌二醇0.75~1.50mg）；雌二醇貼劑（國(guó)內(nèi)為伊爾貼片）每3.5~7天更換1貼。雌二醇經(jīng)皮透入體內(nèi)，劑量為50~100mg／d。皮下埋植雌二醇：含雌二醇50mg，定期更換。經(jīng)陰道制劑，國(guó)外有雌三醇栓劑，每日0.5mg，吸收完全，適用于以陰道癥狀為主訴患者[14-16]。

2.1.2孕激素

天然孕激素，有微?；型ò茬魈梗?，每日劑量為200~300mg，每月10~12天，或100mg連續(xù)服用可有效保護(hù)內(nèi)膜。不抑制HDL-C水平，不引起水潴留癥狀。

合成孕激素有19去甲基睪酮衍生物如醋炔諾酮1mg/d，18甲基炔諾酮0.15mg/d；17a羥孕酮衍生物和安宮黃體酮5~10mg/d，環(huán)丙孕酮1mg/d[17-18]。

2.1.3雄激素

甲基睪丸素1.25~2.5mg/d，動(dòng)物試驗(yàn)及絕經(jīng)前婦女去勢(shì)后用雄激素可能提高性欲。雄激素有肝損、水鈉潴留、男性化及對(duì)血脂的不利影響?？尚┝颗c雌激素聯(lián)合應(yīng)用。

2.1.4其它

利維愛（Livial），結(jié)構(gòu)為7甲異炔諾酮含雌、孕、雄三種激素活性。雌激素活性為炔雌醇的1/5，孕激素活性為炔諾酮的1/8，雄激素活性為炔諾酮的1/3。劑量為2.5mg/d-（-1）[19-21]。

2.2 HRT方案

2.2.1單用雌激素[22]

僅適用于子宮已切除的患者，療程>5年可能增加乳腺癌危險(xiǎn)性（RR＝1.56）。

2.2.2雌、孕激素合用[23-25]

主要目的是防止子宮內(nèi)膜增生及內(nèi)膜腺癌，具體方案：

（1）周期序貫法。應(yīng)用歷史最長(zhǎng)。雌激素25天，后期加孕激素10~12天，停藥后有撤退性流血。

（2）連續(xù)序貫法。連續(xù)應(yīng)用雌激素，每月加孕激素10~12天。大多有撤退性出血。

（3）連續(xù)聯(lián)合法。連續(xù)應(yīng)用雌、孕激素而不間斷。孕激素劑量可減少。更適用于絕經(jīng)年限較長(zhǎng)的婦女。方法簡(jiǎn)便，陰道出血率低，依從性較好。

（4）周期聯(lián)合方案。連續(xù)應(yīng)用雌、孕激素各25天，停藥撤退后再重復(fù)。

2.2.3雌、雄激素合用[26]

僅在少數(shù)骨質(zhì)疏松、乏力、性欲減低婦女中選用。

2.2.4雌、孕、雄三種激素合用[19-21]

較適用于絕經(jīng)1年以上婦女。優(yōu)點(diǎn)為使用方便，可能增加骨量，陰道出血率13%，依從性80%（1~8年）。主要副作用，約11%有體重增加和水腫，7.5%有乳房脹痛。對(duì)總膽固醇及LDL-C水平無影響，有降低甘油三酯作用。

2.3 最佳HRT方案選擇

理想的HRT應(yīng)符合4個(gè)要求：（1）血中E2達(dá)到濾泡早期水平，E2/E1>1；(2) 血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式；（3）劑量為臨床效應(yīng)的最低有效劑量；（4）應(yīng)用方便，無明顯副作用。激素劑量的多少是HRT的核心環(huán)節(jié)、尋找適合絕經(jīng)婦女既能達(dá)到治療目的又能將副作用降至最低的雌、孕激素的有效劑量已成為當(dāng)前研究的重要課題[27-29]。

2.4 HRT過程中的醫(yī)療監(jiān)護(hù)

不論哪種制劑及方案均需進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。初劑后6~8周復(fù)查，以后3~6月復(fù)查。了解療效，順應(yīng)性及副反應(yīng)。監(jiān)測(cè)指標(biāo)一般包括血壓、體重、血脂、骨密度、盆腔、肝膽超聲檢查等。

陰道出血是病人最關(guān)心的問題和退出治療的第一位原因，應(yīng)詳細(xì)詢問。如果雌、孕激素序貫治療者，出現(xiàn)規(guī)律性出血可不必進(jìn)行診刮。不規(guī)則陰道流血應(yīng)進(jìn)行盆腔檢查，陰道超聲了解子宮內(nèi)膜厚度，必要時(shí)行內(nèi)膜活檢及診斷性刮宮排除子宮內(nèi)膜多度增生或子宮內(nèi)膜癌。近年來發(fā)現(xiàn)，陰道超聲有助于子宮內(nèi)膜增厚的判斷[30-31]。

3 HRT的評(píng)估[1，4，10]

3.1 適應(yīng)證

（1） 絕經(jīng)相關(guān)癥狀嚴(yán)重，影響生活質(zhì)量

（2） 泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題

（3） 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

3.2 禁忌證

（1） 已知或懷疑妊娠

（2） 原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生

（3） 已知或懷疑患有乳腺癌

（4） 已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的惡性腫瘤：這包括卵巢具有內(nèi)分泌功能的腫瘤，如部分生殖細(xì)胞瘤、性索間質(zhì)腫瘤、類固醇細(xì)胞瘤、性腺母細(xì)胞瘤等，子宮內(nèi)膜癌，黑色素瘤等。

（5） 六個(gè)月內(nèi)患有活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病

（6） 嚴(yán)重肝腎功能障礙

（7） 血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

（8） 與孕激素相關(guān)的腦膜瘤

3.3 慎用

（1） 子宮肌瘤：子宮肌瘤不是HRT的禁忌癥，盡管該病與性激素有關(guān)，但要根據(jù)肌瘤的數(shù)目和大小。單個(gè)肌瘤小于3cm的仍可以使用HRT，期間應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)肌瘤明顯增大則停止用藥。

（2） 子宮內(nèi)膜異位癥：目前認(rèn)為行根治性手術(shù)后可酌情使用HRT，但意見不統(tǒng)一，個(gè)體化治療非常重要。

（3）尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重高血壓：成人正常血壓18.7/12.0kPa(140/90mmHg)。若多日反復(fù)準(zhǔn)確測(cè)量高于此標(biāo)準(zhǔn)則診斷為高血壓。重度高血壓為收縮壓≥180mmHg,舒張壓≥110mmHg,此時(shí)應(yīng)慎重選用HRT。

（4） 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向

（5） 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高泌乳素血癥

（6） 乳腺良性疾病

（7） 乳腺癌家族史：資料報(bào)道有一級(jí)乳腺癌家族史的患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較一般人增加2～3倍。故對(duì)有乳腺癌家族史的患者應(yīng)慎重選用HRT。

3.4 應(yīng)用HRT前評(píng)估

綜合分析個(gè)體情況，權(quán)衡利弊，決定是否應(yīng)用HRT。

（1）評(píng)估目的

①是否有應(yīng)用HRT的適應(yīng)證

②是否有應(yīng)用HRT的禁忌證

③是否存在慎用情況：如果患者合并有以上提及疾病，選擇激素治療時(shí)應(yīng)慎重，但不等于不能用，應(yīng)權(quán)衡利弊酌情決定。

（2）評(píng)估項(xiàng)目：主要包括病史、查體、化驗(yàn)，按婦科內(nèi)分泌常規(guī)進(jìn)行檢查。

①病史

一般情況：年齡、月經(jīng)狀況、絕經(jīng)過程。

主訴及現(xiàn)病史：癥狀類型，主要累及哪個(gè)系統(tǒng)，其程度及病程，既往檢查結(jié)果及治療情況。

既往有關(guān)病史：內(nèi)科疾病，外科疾病，婦科疾病，腫瘤史，孕產(chǎn)哺乳避孕史。

個(gè)人史：職業(yè)、文化背景、飲食習(xí)慣、煙酒嗜好、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、自我保健意識(shí)等。

家族史：骨質(zhì)疏松癥、冠心病、乳癌、老年性癡呆癥等。

②檢查：患者由于激素缺乏引起的相關(guān)疾病需要治療和預(yù)防時(shí)，在排除上述的禁忌證后，應(yīng)進(jìn)行用藥前的必要檢查。主要包括：常規(guī)婦科檢查，宮頸刮片；其余檢查項(xiàng)目可根據(jù)需要選擇，其中乳腺和子宮內(nèi)膜厚度應(yīng)為必查項(xiàng)目。

血FSH、E2測(cè)定。

其它酌情查以下項(xiàng)目：骨密度、 血脂 、血糖 、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血因子等。

3.5 應(yīng)用過程中的監(jiān)測(cè)及注意事項(xiàng)[23]

性激素制劑、劑量、方案的選擇因人而異，這是由于個(gè)體之間雌激素缺乏的程度，主要癥狀涉及的部位及其嚴(yán)重程度，對(duì)性激素吸收、利用、代謝能力及靶器官的反應(yīng)性皆可不同，因此必須隨診療效及副反應(yīng)，酌情進(jìn)行調(diào)整。

（1）監(jiān)測(cè)目的：

①判斷應(yīng)用目的是否達(dá)到：即療效的判斷。

②個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)/受益比是否發(fā)生改變：即安全性的評(píng)定。指標(biāo)主要有：血壓、體重、乳房檢查、盆腔檢查、超聲內(nèi)膜厚度、副反應(yīng)、陰道出血情況、有無新發(fā)疾病等。

③評(píng)價(jià)是否需要繼續(xù)應(yīng)用HRT或調(diào)整方案：根據(jù)上述的監(jiān)測(cè)評(píng)估判斷繼續(xù)用藥的必要性和可行性及方案的調(diào)整。

（2）根據(jù)患者具體情況，確定監(jiān)測(cè)的指標(biāo)和頻度：

由于個(gè)體的差異，監(jiān)測(cè)的指標(biāo)和頻度亦應(yīng)做到個(gè)體化，在安全監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一般初劑后4-8周隨診了解癥狀變化和副反應(yīng)，以后若無特殊情況可每半年至一年1次，慎用病例酌情增加隨診次數(shù)。

（3）注意事項(xiàng)：為預(yù)防血栓形成，因疾病或手術(shù)需要長(zhǎng)期臥床者酌情停用

4 HRT的安全性

4.1 與HRT有關(guān)的疾病[27-28]

4.1.1子宮內(nèi)膜癌

在任何時(shí)候單用雌激素，子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)危險(xiǎn)性隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，危險(xiǎn)性逐漸增加，但這種內(nèi)膜癌多為早期、惡性程度低、預(yù)后較好。加用孕激素后，可顯著減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，子宮內(nèi)膜的發(fā)生率與不用HRT的患者相同或更低。

4.1.2乳腺癌

HRT與乳腺癌的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。目前大多數(shù)的研究結(jié)果顯示，使用雌激素10~15年后可增加患乳腺癌的危險(xiǎn)。沒有證據(jù)表明有乳腺癌家族史者接受HRT會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生，但一般應(yīng)慎用。接受HRT其間發(fā)生的乳腺癌預(yù)后較未接受HRT者好，存活時(shí)間長(zhǎng)，但已患乳腺癌者接受HRT是有風(fēng)險(xiǎn)的。

4.1.3血栓性疾病

既往認(rèn)為口服避孕藥會(huì)減少抗凝血酶Ⅲ和纖維蛋白溶解酶元而易致血栓，主要見于服用某些合成雌激素時(shí)?，F(xiàn)在主張最小有效劑量的HRT，迄今尚無研究證實(shí)HRT會(huì)增加血栓病。亦無證據(jù)顯示天然雌激素與栓塞形式有因果關(guān)系。

4.1.4糖尿病

大劑量炔諾酮類孕酮有抗胰島素作用，使糖耐量降低；雌激素替代治療可降低血糖和胰島素水平，增加胰島素的敏感性。

4.1.5高血壓

大多數(shù)研究報(bào)告持續(xù)激素替代療法對(duì)血壓無明顯變化或有降低趨勢(shì)。

4.1.6膽石癥

有研究表明，雌激素可能增加膽石癥形成的機(jī)會(huì)，因可降低膽汁中鵝脫氧膽酸。

4.2 HRT應(yīng)用的注意事項(xiàng)

采用HRT與未采用HRT者比較，往往社會(huì)文化層次較高、經(jīng)濟(jì)條件較好，得到的醫(yī)療監(jiān)護(hù)較多，故有人認(rèn)為研究樣本的選擇有一定偏倚，HRT者冠心病危險(xiǎn)度降低組，癌瘤危險(xiǎn)度也低，可能與綜合保健措施有關(guān)。此外，許多內(nèi)科復(fù)雜疾病的患者中如糖尿病、高血脂、冠心病、高雄激素性肥胖等，HRT尚缺乏經(jīng)驗(yàn)，有待繼續(xù)探討。但總的來講，應(yīng)用HRT，利大于弊應(yīng)在掌握指征及醫(yī)生指導(dǎo)下提倡使用[29-30]。

絕經(jīng)后婦女使用激素替代治療確實(shí)對(duì)緩解圍絕經(jīng)期癥狀有眾多好處，但在使用時(shí)還必須注意以下幾個(gè)問題[31]：

（1）雌、孕激素要合理搭配，如孕激素劑量不足，則難以達(dá)到保護(hù)子宮內(nèi)膜的作用。

（2）激素替代治療劑量宜低，以滿足最低生理需要即可。具體處方必須個(gè)體化，即專業(yè)醫(yī)生對(duì)每個(gè)適用婦女進(jìn)行具體、周詳?shù)闹笇?dǎo)，決不能盲目濫用。

（3）由于激素替代治療的療程較長(zhǎng)，為了避免增加肝臟負(fù)擔(dān)，減少對(duì)血脂的不良影響，國(guó)際上均建議采用天然雌、孕激素。

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