林 琳 莊 華 徐國(guó)興 白 月 謝茂松 郭 健 王婷婷

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黃斑變性的藥物治療進(jìn)展

林 琳 莊 華 徐國(guó)興 白 月 謝茂松 郭 健 王婷婷

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,福建省眼科研究所

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-relatedmacular degeneration，ARMD)是西方國(guó)家老年人低視力和致盲的首要原因。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)文化、衛(wèi)生條件的提高，社會(huì)人口的老齡化，逐漸成為我國(guó)50歲以上人群的主要致盲原因。ARMD是一種隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病率逐漸上升的黃斑疾病，一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)陜西省農(nóng)村ARMD調(diào)查顯示，在當(dāng)?shù)?0～49歲年齡組人群中ARMD患病率為0.47％，80歲年齡組人群ARMD患病率上升至11.90％[1]。現(xiàn)在認(rèn)為是由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retinal pigment epithelium，RPE) 底膜兩側(cè)膜性物質(zhì)沉積所引起，臨床表現(xiàn)為玻璃膜疣(druSen)，RPE和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的萎縮，RPE脫離，脈絡(luò)膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)形成。目前AMD病因并未完全明了，但發(fā)現(xiàn)老化與代謝失調(diào)、循環(huán)障礙、光損害與氧化損傷、炎癥反應(yīng)及相關(guān)的分子遺傳學(xué)改變等，均與AMD發(fā)病有關(guān)[2]。晚期ARMD包括兩種臨床類型：(1)萎縮型／干性型，以圓形或卵圓形區(qū)域視網(wǎng)膜色素上皮的色素沉著或色素脫失或明顯消失為特征。(2)新生血管型／濕性型／滲出型，以脈絡(luò)膜血管異常增生為特征，增生的異常血管穿過Bruch膜和視網(wǎng)膜色素上皮層，進(jìn)入視網(wǎng)膜下，形成滲出性血塊或瘢痕。

目前治療方法主要針對(duì)脈絡(luò)膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)，有：(1)光動(dòng)力學(xué)治療方法(photodynmic therapy，PDT)：對(duì)于中心凹下以典型性CNV為主的病例治療后視力明顯改善[3]，但價(jià)格較昂貴。(2)激光光凝：是一種行之有效的針對(duì)于ARMD典型的黃斑中心凹下CNV的治療方法，但是有復(fù)發(fā)率高，治療后視力立即下降等缺陷。(3)手術(shù)：目前對(duì)于手術(shù)治療ARMD的效果仍存在爭(zhēng)議且臨床報(bào)道病例數(shù)量太少。(4)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy，TTT)：對(duì)CNV治療效果不確切。（5）小劑量放射療法：不可避免損傷正常組織。目前，藥物治療成為近年來治療和預(yù)防AMD的主要手段，它是一種非侵入療法，對(duì)CNV的類型也無選擇性，現(xiàn)就這方面的內(nèi)容進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞因子類（cytokines）

抑制新生血管形成是預(yù)防和治療新生血管性AMD的關(guān)鍵。新生血管形成過程中有兩種細(xì)胞因子起調(diào)節(jié)作用，即正調(diào)節(jié)因子和負(fù)調(diào)節(jié)因子，它們之間維持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，病理狀態(tài)如缺氧、缺血或炎癥有可能打破平衡，就會(huì)出現(xiàn)異常的血管增生。多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究都證實(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是促進(jìn)CNV生成和滲漏的重要因素，因此抑制其活性或生成就是目前CNV藥物治療的關(guān)鍵[4]。

1.1 Ranibizumab(Lucentis)

Ranibizumab，又稱rhuFabV2，商品名為L(zhǎng)ucentis，是第二代人源化的抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段(recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody fragment，rhuFab)，ranibizumab包含有五個(gè)可變區(qū)域和一個(gè)恒定區(qū)，由可降低免疫原性的非結(jié)合性人源化片段以及鼠高親和力抗原決定簇兩部分組成。ranibizumab對(duì)人VEGF的所有亞型都具有特異性和親和力，主要作用機(jī)制為結(jié)合VEGF165，VEGF121和VEGF110，阻止血管滲漏和新生血管的形成，從而抑制CNV的生成[5]。通過玻璃體內(nèi)注射的方式能更好地穿透視網(wǎng)膜全層，半衰期最長(zhǎng)，而血清內(nèi)藥物濃度很低[6]。Ruiz-Moreno JM等報(bào)道據(jù)最高水平研究獲得的數(shù)據(jù)，玻璃體腔內(nèi)注射ranibizumab用量為0.5mg時(shí)對(duì)中心視力的改善最明顯[7]。

Ranibizumab的有效性和安全性在MARINA試驗(yàn)中得到了初步的評(píng)估。MARINA為一項(xiàng)為期2年的前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將716例有輕微典型性或隱匿性CNV病灶的AMD患者以2：l的比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組患者再隨機(jī)分為0.3mg劑量組和0.5mg劑量組，每月接受1次玻璃體內(nèi)注射ranibizumab治療，對(duì)照組則僅進(jìn)行行假注射。治療1年后，治療組95%和對(duì)照組62%患者視力下降小于15個(gè)字母，2年后治療組視力平均提高7個(gè)字母，對(duì)照組平均丟失10.5個(gè)字母。通過熒光素血管造影、眼底照相等相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)，ranibizumab阻止了CNV的生長(zhǎng)，并對(duì)血管滲漏具有抑制作用。本藥眼部副作用幾率非常小（

MARINA試驗(yàn)通過2年的觀察研究結(jié)果表明，不論CNV損傷的類型，與對(duì)照組相比，ranibizumab治療組患者的視力均有改善，同時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率極低。因此，2006年6月美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)ranibizumab注射劑(Lucentis)用于治療滲出型年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)。

但由于ranibizumab治療需每月給藥1次，每次約需花費(fèi)1900美元，且需重復(fù)多次，如此巨額的費(fèi)用，即使對(duì)于歐美國(guó)家的患者也不是一個(gè)小的開銷，而對(duì)于發(fā)展中國(guó)家的患者則更是難以承受，因此，目前尚難將ranibizumab作為臨床一線治療方案。

1.2 Bevacizumab（Avastin）

Bevacizumab是小鼠源性的VEGF-A單克隆抗體，是糖基化人化的抗原結(jié)合片段和Fc片段。Bevacizumab在眼內(nèi)的半衰期長(zhǎng)，但會(huì)增加其全身的副作用。Sheybani A等通過隨訪769名通過眼內(nèi)注射bevacizumab 治療AMD的患者，隨訪23個(gè)月后，74人（9.6%）出現(xiàn)心肌梗死、腦血管意外、血栓栓塞性疾病、高血壓、出血和死亡等并發(fā)癥，但和bevacizumab的注射次數(shù)無相關(guān)性[9]。Systemic Avastin for NeoVascular AMD(SANA)非盲試驗(yàn)[10]對(duì)進(jìn)行性視力喪失不能用PDT治療的AMD患者給予靜脈bevacizumab注射治療，研究顯示治療后患者視力明顯改善，OCT顯示視網(wǎng)膜厚度變薄。且已有多項(xiàng)研究顯示，新生血管性AMD患者在接受玻璃體內(nèi)注射Avastin后，其眼部的解剖結(jié)構(gòu)及視功能可得到有效改善[11]。一項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床對(duì)照研究顯示玻璃體內(nèi)注射bevacizumab，劑量為1.25mg時(shí)，患者可以較好地耐受并取得較好的療效[12]。Avastin價(jià)格Lucentis更便宜，便于推廣應(yīng)用，但是還需有研究能進(jìn)一步證明全身副反應(yīng)與療效的利弊[13]。

1.3 Pegaptanib（Macugen）

Pegatanib是一種選擇性的VEGF拮抗劑，對(duì)VEGF165具有特異性和高親和力。在對(duì)體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，NX1838可以阻止VEGF165與受體(VEGF-R1，VEGF-R2，Npn-1)結(jié)合，阻斷VEGF165介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、鈣動(dòng)員，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生、血管滲漏和新生血管的形成[14]。一項(xiàng)ⅠA期臨床試驗(yàn)共納入15例因濕性AMD所致中心凹下CNV的患者，單次玻璃體內(nèi)注射3mg后，患者耐受性好，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的副作用，80%的患者注射后視力穩(wěn)定或改善，26.7%視力提高3行以上[15]。一項(xiàng)多中心、開發(fā)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)則對(duì)多次玻璃體內(nèi)注射Pegatanib的短期安全性進(jìn)行了肯定[16]。一項(xiàng)多中心的Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)中1186例濕性AMD患者（眼底損害<12PD）隨機(jī)分為3個(gè)不同劑量治療組及一個(gè)對(duì)照組。在治療第一個(gè)階段第54周后，0.3mg治療組和對(duì)照組分別有70%及55%患者視力下降<3行，0.3mg治療組對(duì)較小面積（<4MPS視盤）最有效[17]。2004年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)pegaptanib(商品名Macugen)治療滲出型ARMD。

1.4 VEGF Trap（ Aflibercept）

VEGF Trap是一種高親和力的重組融合蛋白，是由VEGF-R1受體的IgG決定簇和VEGF-R2受體決定簇融合成的IgG的結(jié)晶片斷。這個(gè)復(fù)合物具有非常高的親和力，可以中和所有VEGF-A異構(gòu)體，其作用時(shí)間比ranibizumab更長(zhǎng)，可以減少玻璃體內(nèi)注射的次數(shù)[18]。一項(xiàng)研究顯示玻璃體內(nèi)注射VEGF Trap后79天與注射ranibizumab后30天相比較而言，與VEGF結(jié)合的活性是相當(dāng)?shù)模易⑸漕l率為每10~12周時(shí)可在玻璃體內(nèi)產(chǎn)生最強(qiáng)的VEGF結(jié)合活性[19]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明玻璃體內(nèi)注射高達(dá)4mg 的VEGF Trap時(shí)，ARMD患者的最佳矯正視力的改善及中心凹厚度的減少獲得實(shí)質(zhì)性改善，且具有相關(guān)性[20]。Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其治療濕性ARMD的安全性，耐受性和有效性，目前兩項(xiàng)比較VEGF Trap與ranibizumab的Ⅲ期試驗(yàn)（VIEW-1 和VIEW-2）正在進(jìn)行，必將對(duì)其臨床適應(yīng)性提出重要見解[21]。

1.5 受體酪氨酸激酶抑制劑（receptor tyrosine kinase inhibitors，RTKIs）

VEGF受體酪氨酸激酶是VEGF信號(hào)傳導(dǎo)的起點(diǎn)，RTKIs主要是通過抑制酪氨酸激酶的磷酸化，從而阻斷下游的信號(hào)傳導(dǎo)，起到抑制新生血管生長(zhǎng)的作用[22]。RTKIs還是小分子制劑，具有口服易吸收、適合長(zhǎng)期用藥、合成簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，因而成為目前新興的血管生成抑制劑。Takahashi等研究證明了這種藥物眼內(nèi)使用的安全性和有效性[23]。Kinose F等對(duì)隨機(jī)分組的CNV模型成年大鼠分別灌喂不同劑量的（0, 10, 30, 和 100 mg/kg）受體酪氨酸激酶 (VEGFR2)抑制劑12天后，大鼠病灶明顯減小，且與用藥劑量呈相關(guān)性，表明RTKIs是一種可直接口服用于治療眼部新生血管類疾病的藥物[24]。但是目前這種藥對(duì)ARMD的臨床效果還有待進(jìn)一步研究。

1.6 小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)

siRNA通過與特異性mRNA結(jié)合引起轉(zhuǎn)錄后基因沉默或目標(biāo)mRNA降解，阻斷VEGF的過度表達(dá)，從而抑制脈絡(luò)膜新血管的形成，這是從VEGF表達(dá)的上游抑制VEGF的表達(dá)[25]。目前有以VEGF-A mRNA為靶目標(biāo)的Cand5和以VEGFR1 mRNA為靶目標(biāo)的SiRNA-027等[26]。siRNA可以抑制小鼠模型的CNV 生成。Cand5(bevasiranib sodium，acuity pharmaceuticals)是第一個(gè)用來治療AMD的siRNA類藥物，臨床試驗(yàn)表明由于不能對(duì)已經(jīng)產(chǎn)生的VEGF產(chǎn)生作用，Bevasiranib的效果從用藥后的3w開始顯現(xiàn)，而且沒有發(fā)現(xiàn)局部及全身嚴(yán)重的副作用[27]。Ⅱ期試驗(yàn)中通過每間隔6周玻璃體內(nèi)注射3種不同劑量Bevasiranib（0.2、1.5、3.0mg）共127只眼，12周后，平均視力下降4.1 個(gè)字母 (0.2 mg), 6.9 個(gè)字母(1.5 mg), 5.8個(gè)字母(3.0 mg), 總體上71.8–79.4%的視力丟失小于3行。副作用包括中風(fēng)（0.8％），心律失常（0.8％），高血壓（5.5％）等[28]?？墒?，盡管在早期臨床試驗(yàn)顯示，Bevasiranib作為L(zhǎng)ucentis的輔助藥在wet-AMD 的治療中呈現(xiàn)出較好的藥理活性，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì) (Independent Data Monitoring Committee，1DMC)經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估卻后發(fā)現(xiàn)，該藥在全身和眼局部安全性方面與FDA于2006年批準(zhǔn)的相同適應(yīng)證治療藥物L(fēng)ucentis相比，并無明顯優(yōu)勢(shì)。因此，OPKO公司決定終止Bevasiranib用于wet-AMD 的Ⅲ 期臨床試驗(yàn)研究。而另一種SiRNA類藥物SiRNA-027，療效在動(dòng)物模型中得到了肯定[29]，用藥安全性也在Ⅰ期試驗(yàn)中得到評(píng)價(jià)。目前Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

1.7 角鯊胺(Squalamine)

角鯊胺是從角鯊魚體內(nèi)分離出的一種氨基類固醇類藥物，應(yīng)用于全身可阻斷多種血管生長(zhǎng)因子的作用。通過抑制生長(zhǎng)因子信號(hào)傳遞，如VEGF和整合素的表達(dá)及逆轉(zhuǎn)細(xì)胞骨架的排列，使有活性的內(nèi)皮細(xì)胞失活和凋亡[30]。一項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中，39名AMD相關(guān)性CNV患者連續(xù)4周每周靜脈注射25mg/m2或50 mg/m2角鯊胺，4個(gè)月后，10例（26%）患者視力提高Sheybani A >3行，29例患者（74%）視力無變化或下降≤3行。無嚴(yán)重不良反應(yīng)，其具體療效及安全性正在進(jìn)一步研究中[31]。

2 糖皮質(zhì)激素類藥物(glucocorticoids)

糖皮質(zhì)激素是免疫抑制劑，具有抑制炎癥反應(yīng)、抑制新生血管形成、抗增殖、穩(wěn)定血視網(wǎng)膜屏障及減輕血管滲漏的作用[32]。糖皮質(zhì)激素因?yàn)槠鋸?qiáng)大的功能，逐漸被用于治療AMD。Triamcinolone acetonide(曲安奈德)，人工合成的長(zhǎng)效腎上腺皮質(zhì)激素，主要抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的移行及血管形成。最常見的不良反應(yīng)是引起眼壓升高和白內(nèi)障進(jìn)展加速。曲安奈德與PDT聯(lián)合治療滲出性AMD顯示出良好的療效，多項(xiàng)試驗(yàn)顯示它可減少PDT治療次數(shù)，提高視力改善率和視力穩(wěn)定率，取得更好的結(jié)果[33，34]。Anecortave Acetate(乙酸阿奈可他)通過抑制細(xì)胞外、血管內(nèi)皮細(xì)胞移行和增殖所需的蛋白酶來抑制脈絡(luò)膜新生血管，不激活糖皮質(zhì)激素受體活性，無升高眼壓等副作用。一項(xiàng)關(guān)于單獨(dú)使用Anecortave Acetate的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示玻璃體內(nèi)注射15 mg劑量，每6個(gè)月重復(fù)1次，能夠維持原有視力而且抑制了CNV損傷的擴(kuò)大[35]。目前認(rèn)為Anecortave Acetate是一種對(duì)于AMD行之有效的治療方法。但是，糖皮質(zhì)激素單獨(dú)使用能否阻滯CNV生長(zhǎng)呢？大多學(xué)者認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素的抗血管生長(zhǎng)效應(yīng)對(duì)比其抗炎作用是微乎其微的，單獨(dú)使用引發(fā)的副作用超過了其有效性，最好作為一種聯(lián)合療法和預(yù)防性治療。

3 血管它汀類藥物（statins）

他汀類藥物是一種降低膽同醇藥物。該藥通過降低膽同醇水平以促進(jìn)基底膜碎片形成，同時(shí)抗炎抗新生血管生成來阻斷AMD的進(jìn)展。Drobek-S?owik M認(rèn)為降脂治療是一種有預(yù)防AMD進(jìn)展作用的措施[36]。但Maguire MG通過隨訪764例AMD患者它汀類藥物藥物的使用情況后，認(rèn)為其對(duì)延緩?fù)砥诎橛胁Ａゐ?druSen)的AMD發(fā)展的作用是有限的[37]。

4 抗氧化維生素類和鋅劑

過氧化反應(yīng)一直都被認(rèn)為是AMD發(fā)病中的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。抗氧化維生素如維生索C、維生素E、β-胡蘿卜素能夠干擾氧化鏈反應(yīng)的進(jìn)行，鋅是過氧化物酶的輔助因子，所以有抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的作用。Age-Related Eye Disease Study(AREDS)顯示，給予研究對(duì)象每日抗氧化維生素類和鋅劑（維生素C、E和鋅、銅、β-胡蘿卜素等微量元素）補(bǔ)充可以使中等度視力喪失危險(xiǎn)從29％下降到23％，發(fā)展成進(jìn)展期AMD危險(xiǎn)從28％下降到20％。，但不能減緩早期ARMD的進(jìn)展[38]。AREDS Ⅱ是一項(xiàng)隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)，它主要評(píng)價(jià)了葉黃素、玉米黃素和Ω-3長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸在預(yù)防進(jìn)展期AMD發(fā)生方面的療效。

5 中藥

中醫(yī)認(rèn)為濕性AMD的發(fā)病原因是年老體衰、臟氣虛衰尤其以脾氣虛為主，治療采用健脾益氣、化瘀通絡(luò)的藥物相配伍，辨證論治。關(guān)紅丹報(bào)道運(yùn)用黃斑寧湯，3個(gè)月為1個(gè)療程，觀察38例（52眼）濕性AMD患者，隨訪1個(gè)療程，總有效率可達(dá)61.54%[39]。

總之，隨著人們對(duì)AMD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解，目前主要著手于破壞已形成的CNV，藥物治療尤其是抗VEGF治療已開始運(yùn)用于臨床，顯示良好的療效。將來進(jìn)一步成功治療的希望主要是發(fā)現(xiàn)應(yīng)用新的更有針對(duì)性的、效果更明確的抗血管生長(zhǎng)因子和基因靶向治療，而多種方法聯(lián)合治療則是未來治療AMD的主要趨勢(shì)。

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1.國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(基金編號(hào)：60827002);2.福建醫(yī)科大學(xué)教授發(fā)展基金課題(基金編號(hào)：2006-js6033);3.國(guó)家人事部留學(xué)回國(guó)人員科研基金項(xiàng)目(基金編號(hào)：Rsbkj2006-1)。

徐國(guó)興，zjfmuxgx@pub5.fz.fj.cn。