張 寰 劉 勇 李煥明 李永輝

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊的破裂繼發(fā)血栓引起冠狀動脈不完全或完全阻塞所致，其確切發(fā)病機制尚未完全闡明。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，而氧化型低密度脂蛋白（oxidized low densitylipoprotein，ox－LDL）是損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致As形成的關(guān)鍵原因之一。以普羅布考為代表的合成抗氧化劑具有一定的抗As作用，但其對患者內(nèi)皮功能的影響尚少有報道。本研究通過對ACS患者早期聯(lián)合應(yīng)用普羅布考和辛伐他汀，研究其對內(nèi)皮功能的影響，為ACS發(fā)病機制研究以及治療策略制定提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2007年6月—2008年5月我院收治的ACS患者60例，將其按照入院順序隨機分為2組：只服辛伐他汀組（A組，30例）及辛伐他汀聯(lián)合普羅布考組（B組，30例），A組中急性心肌梗死（AMI）14例（男 9例，女 5例），年齡 45～76歲，平均（59.5±4.5）歲，不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）16例（男 10例，女 6例），年齡 44～77歲，平均（57.7±5.6）歲。B組中AMI 17例（男12例，女5例），年齡44～75歲，平均（58.6±4.8）歲，UAP 13例（男 9例，女 4例），年齡 46～74歲，平均（59.2±5.4）歲。2組患者在年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及高血壓、2型糖尿病、高脂血癥患病率方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 在常規(guī)予以腸溶阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β受體阻滯劑等治療基礎(chǔ)上，A組常規(guī)予以辛伐他汀40 mg，1次/晚，B組在和A組同樣治療的基礎(chǔ)上，加以普羅布考0.5 g，2次/d。用藥前及用藥后檢查以下指標(biāo)：（1）應(yīng)用ELISA方法檢測ox-LDL，試劑盒購自美國ADL公司。（2）應(yīng)用硝酸還原酶法檢測NO，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。（3）依Celermajer等[1]的方法行超聲檢查，通過反應(yīng)性充血內(nèi)徑變化率來測定肱動脈內(nèi)皮依賴血管舒張功能，此前需停用血管活性藥物12 h。測定由固定專人操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS 13.0軟件，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用藥前后比較采用配對t檢驗，2組比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后外周血ox-LDL、NO比較 見表2，治療前2組ox-LDL比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A組和B組經(jīng)治療后，2組ox-LDL皆下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；比較2組治療前后ox-LDL下降的幅度，A 組（125.0±22.3）mg/L低于 B組（201.5±22.3）mg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=30．681，P<0.001）。治療前2組NO水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A組和B組治療后，2組NO水平均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；比較2組治療后升高的幅度，A組（7.22±2.85）μmol/L低于 B 組（0.81±3.21）μmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=17.340，P<0.01）。

2.2 2組治療前后肱動脈內(nèi)皮依賴血管舒張功能指標(biāo)變化比較 2組治療前后肱動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,A組治療前后差值（0.08±0.17）mm 與 B 組 （0.10±0.15）mm 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.491,P＞0.05），2組治療前后反應(yīng)性充血時內(nèi)徑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,A組治療前后差值（0.07±0.15）mm與B組（0.15±0.15）mm比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.079,P<0.05）；2組治療前后反應(yīng)性充血內(nèi)徑變化率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；A組治療前后差值（2.10±0.31）%與B組（5.55±0.29）%比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=44.795,P<0.001）；2組治療前后含硝甘后肱動脈內(nèi)徑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A組治療前后差值（0.11±0.14）mm 與 B 組（0.02±0.15）mm比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.427,P<0.05）；2組治療前后含硝甘后內(nèi)徑變化率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,A 組治療前后差值（0.26±1.24）%與 B組（0.16±1.32）%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.4835,P ＞ 0.05），見表 3。

2.3 不良反應(yīng) 治療3月后復(fù)查血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐及肌酸激酶，與治療前相比，未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害，復(fù)查心電圖，未發(fā)現(xiàn)QT間期延長等不良反應(yīng)。

表2 2組治療前后外周血ox-LDL、NO比較（n=30,±s）

表2 2組治療前后外周血ox-LDL、NO比較（n=30,±s）

*觹P ＜ 0．01

ox-LDL（mg/L） NO（μmol/L）組別 治療前605.7±87.2 603.9±85.9 0.081治療后480.7±85.4 402.4±86.7 14.478**t t A組B組t 5.610**9.043**治療前48.47±11.20 49.58±12.50 0.362治療后65.69±10.90 80.39±12.40 4.877**6.035**9.584**

表3 2組治療前后內(nèi)皮依賴血管舒張功能指標(biāo)變化 （n=30,±s）

表3 2組治療前后內(nèi)皮依賴血管舒張功能指標(biāo)變化 （n=30,±s）

觹P ＜ 0．05

肱動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑（mm） 反應(yīng)性充血時內(nèi)徑（mm） 反應(yīng)性充血內(nèi)徑變化率（%）含硝甘后肱動脈內(nèi)徑（mm） 含硝甘后內(nèi)徑變化率（%）組別t t t t t A組B組t治療前3.98±0.63 4.00±0.56 0.130治療后4.06±0.65 4.10±0.60 0.247 0.484 0.667治療前4.16±0.56 4.18±0.58 0.135治療后4.23±0.58 4.33±0.59 0.662 0.476 0.993治療前7.25±1.23 7.30±1.02 0.171治療后9.35±1.18 12.85±1.18 11.488*6.748*19.489*治療前4.45±0.53 4.50±0.59 0.345治療后4.56±0.54 4.52±0.57 0.279 0.796 0.133治療前10.95±5.10 11.45±5.23 0.375治療后11.21±4.50 11.29±5.00 0.065 0.209 0.121

3 討論

研究表明，脂質(zhì)氧化尤其是低密度脂蛋白氧化產(chǎn)生ox-LDL是As病變發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[2]。與天然低密度脂蛋白相比，ox-LDL在As的發(fā)生、進(jìn)展以及As斑塊的破裂過程中發(fā)揮重要的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)冠心病患者外周血ox-LDL升高且與病變程度相關(guān)[3]。近年來的研究提示血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是As發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，而ox-LDL是損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致As形成的關(guān)鍵原因之一。以普羅布考為代表的合成抗氧化劑無論是動物研究還是臨床研究，均能證明其具有一定的抗As作用[4-5]。Bachem等[6]發(fā)現(xiàn)，低劑量ox-LDL可增加細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，促進(jìn)As斑塊的形成，而高劑量的ox-LDL則促進(jìn)冠脈平滑肌細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。

本研究結(jié)果顯示，ACS患者經(jīng)過辛伐他汀治療后，外周ox-LDL水平有所下降，NO有所升高，肱動脈內(nèi)皮依賴血管舒張功能有所改善，聯(lián)合應(yīng)用普羅布考以后，外周ox-LDL水平進(jìn)一步下降，NO明顯升高，肱動脈內(nèi)皮依賴血管舒張功能進(jìn)一步改善，表明ACS患者早期聯(lián)合應(yīng)用普羅布考和辛伐他汀可以明顯改善其內(nèi)皮功能，且未增加不良反應(yīng)。

近年來大量研究表明，他汀類調(diào)脂藥物不僅可以降低血漿三酰甘油（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）水平，還有明顯改善血管內(nèi)皮功能的非調(diào)脂作用。Kaesemeyer等[7]研究表明普伐他汀和辛伐他汀可直接激活一氧化氮合酶，引起內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮迅速釋放，產(chǎn)生血管內(nèi)皮依賴性的舒張反應(yīng)。

粥樣硬化斑塊表面的纖維帽是決定斑塊穩(wěn)定性的重要因素。纖維帽由細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，主要是膠原纖維。纖維帽越薄，膠原成分含量越少，斑塊越容易破裂。盡管多種因素均可引起斑塊破裂，但基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）增高起到了更為重要的作用。MMP能特異性地與細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合,降解細(xì)胞外基質(zhì)，溶解膠原纖維，逐步使纖維帽變得愈加薄弱。研究表明，患者口服普羅布考治療1個月后，血中基質(zhì)金屬蛋白酶原（pro-MMP）-2、MMP-2水平均有所降低[8-9]。表明普羅布考除了具有降低膽固醇的作用外，尚能通過抗氧化的途徑，抑制MMP-2的表達(dá)，從而起到穩(wěn)定斑塊的作用。機制可能為普羅布考分子內(nèi)所含的酚羥基很容易被氧化而發(fā)生斷鏈，捕捉氧離子并與之結(jié)合后形成穩(wěn)定的酚氧基，從而有效地降低血漿氧自由基濃度，抑制ox-LDL的產(chǎn)生，使泡沫細(xì)胞合成減少，間接地抑制MMP。普羅布考聯(lián)合辛伐他汀可以進(jìn)一步改善ACS患者內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊，可能與普羅布考抑制MMP有關(guān)，為冠心病的臨床治療提供了新的思維。

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