周淑新,史連義,楊洪濤 (編譯)

1981年美國(guó)人發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)導(dǎo)致的傳染病。自此,人們對(duì) HIV感染的預(yù)防和治療都有了長(zhǎng)足的發(fā)展。篩查是識(shí)別早期感染的首要措施,如今已成為美國(guó)初級(jí)保健的常規(guī)組分。初級(jí)保健醫(yī)生常需做感染病人的監(jiān)測(cè)。診斷可產(chǎn)生于 HIV感染的任何階段。急性逆轉(zhuǎn)錄病毒綜合征以感染不久就出現(xiàn)全身癥狀為特征,與常見(jiàn)的社會(huì)獲得性病毒難以鑒別。恰當(dāng)?shù)墓芾斫Y(jié)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療常可延長(zhǎng)病人的壽命,有時(shí)可達(dá)很多年。常根據(jù)基因型或表型耐藥檢測(cè)選用藥物。需終身治療,由于藥物負(fù)擔(dān)、成本、副作用和藥物交互作用使治療變得復(fù)雜[1]。

近幾年,對(duì) HIV感染的預(yù)防與治療發(fā)生了很大的變化。在 HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、探測(cè)感染者和介紹治療選項(xiàng)中,最新篩查建議給了家庭醫(yī)生一個(gè)重要角色。盡管家庭醫(yī)生要將某些病人轉(zhuǎn)至專科醫(yī)生進(jìn)行傳統(tǒng)治療,但他們要為這些病人提供間斷或長(zhǎng)期的照顧。更重要的是,家庭醫(yī)生可發(fā)現(xiàn)治療并發(fā)癥或潛在的藥物交互作用[1]。

臨床主要建議[1]

注:HIV=人類免疫缺陷病毒;A=意見(jiàn)一致,有良好的病人源證據(jù);B=意見(jiàn)不一致,病人源證據(jù)有限;C=多數(shù)人的意見(jiàn)、病源性證據(jù)、實(shí)踐、專家意見(jiàn)或病例系列

1 病程和傳播[1]

HIV為逆轉(zhuǎn)錄病毒,有著極強(qiáng)的復(fù)制和突變能力。病毒通過(guò)與 CD4細(xì)胞受體和兩個(gè)協(xié)同受體 (CCR5或 CXCR4)中的任一受體結(jié)合進(jìn)入 CD4細(xì)胞。HIV感染者間的臨床過(guò)程有很大不同。特征為:感染幾天內(nèi)至少有 40%～90%的人會(huì)出現(xiàn)急性逆轉(zhuǎn)錄病毒綜合征,如低熱、皮疹、腹瀉、惡心和嘔吐、咽炎、無(wú)菌性腦膜炎和頭痛。急性血清轉(zhuǎn)換期和初始免疫應(yīng)答后,感染發(fā)生進(jìn)展前,病人可多年無(wú)癥狀。病情進(jìn)展與病毒載量持續(xù)增加 (血漿 HIV RNA)和 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)下降相關(guān)。當(dāng)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,病人對(duì)機(jī)會(huì)性疾病易感性增強(qiáng),包括識(shí)別出某種或更多病源情況,將其稱之為 AIDS-定義的疾病 (見(jiàn)表1)。

表 1 AIDS-定義的疾病[1]

美國(guó),性接觸依然為 HIV主要傳播模式。男性感染者中最常見(jiàn)于男性間性接觸,其次為那些高風(fēng)險(xiǎn)異性性接觸和注射吸毒者。有風(fēng)險(xiǎn)的新人群包括 ＜20歲年輕人、某人種和種族少數(shù)民族和都市外居民。肛門性交被插入方 HIV感染發(fā)生率最高,其次肛門性交插入方和陰道性交接受方。雖然口腔性行為也能傳播,但風(fēng)險(xiǎn)很低,僅接受口交方有風(fēng)險(xiǎn)。若另有性傳播感染,HIV傳播風(fēng)險(xiǎn)就增加,也許損害了防止感染的天然屏障。

2 篩查與預(yù)防[1-2]

美國(guó),每年約有 40 000余例 HIV新感染病人,過(guò)去幾年,這個(gè)比例未見(jiàn)下降。有 25%感染者未意識(shí)到被感染。由于能較早地做治療,故早期、常規(guī)做篩查可延長(zhǎng)壽命。孕婦做篩查和對(duì) HIV呈陽(yáng)性者做治療使垂直傳播明顯減少。在美國(guó),新指南利于減少圍產(chǎn)期 HIV感染率,將妊娠圍產(chǎn)期 HIV感染率降至 ＜2%/年 。

初級(jí)保健醫(yī)生在篩查和預(yù)防中扮演著重要角色。對(duì)病人來(lái)說(shuō),初級(jí)保健醫(yī)生做 HIV篩查可減少因患病或去 HIV診所就醫(yī)帶來(lái)的歧視。若病人對(duì)乳膠過(guò)敏,可選擇聚氨酯安全套。用安全套時(shí)用水基潤(rùn)滑劑以減少破裂的風(fēng)險(xiǎn)。

2006年,美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心提出了 HIV篩查新建議 (見(jiàn)表 2)。HIV標(biāo)準(zhǔn)篩查由酶免疫測(cè)定 (EIA)、蛋白質(zhì)免疫印跡試驗(yàn) (Western Blot實(shí)驗(yàn))組成。檢測(cè)結(jié)果不確定的低風(fēng)險(xiǎn)病人應(yīng) 3個(gè)月后再次做西部吸印試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。有風(fēng)險(xiǎn)病人,應(yīng)在 1、2和 6個(gè)月后重復(fù)檢測(cè)。血液、血漿和口腔分泌物篩查檢測(cè)比較可靠 (敏感度和特異度 ＞99%)。幾種篩查檢測(cè),如 Oraquick快速唾液檢測(cè),Uni-Gold和 Recombigen HIV檢測(cè)可用于初級(jí)保健診所。Oraquick快速唾液檢測(cè),20 min就能出結(jié)果,屬于臨床實(shí)驗(yàn)室改良法案 -放棄檢測(cè) (注:美國(guó)食品和藥品管理局曾在 1998年曾將 Oraquick快速唾液檢測(cè)歸類于中等復(fù)雜程度檢測(cè)項(xiàng)目,因而這個(gè)檢測(cè)就需在授權(quán)實(shí)驗(yàn)室完成。對(duì)此,美國(guó)食品藥品管理局代理局長(zhǎng) Lester M.Crawford強(qiáng)烈建議 OraSure公司向美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室改良法案 [Clinical Laboratory Improvement Amendments,CLIA]申請(qǐng)將這種采用唾液樣本檢測(cè)歸類于 CLIA放棄項(xiàng)目。也就是說(shuō),如果美國(guó)食品藥品管理局能證明在放棄實(shí)驗(yàn)室條件下 Oraquick快速唾液檢測(cè)是安全的。那么,便可以對(duì)更多的人做 HIV感染檢測(cè)。在此將其列入了臨床實(shí)驗(yàn)室改良法案 -可在放棄實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行檢測(cè)。由于不用暴露于血液,對(duì)醫(yī)務(wù)人員來(lái)說(shuō)完成此檢測(cè)的安全風(fēng)險(xiǎn)也大幅度減少了[1])。若懷疑為急性逆轉(zhuǎn)錄病毒綜合征,做 EIA檢測(cè)時(shí)需結(jié)合做病毒載量檢測(cè) (注:病毒載量檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)窗口期感染者,窗口期感染者由于體內(nèi)還沒(méi)產(chǎn)生出足夠檢測(cè)出來(lái)的抗體,這時(shí)候卻會(huì)出現(xiàn)病毒血癥,因此核酸檢測(cè)可能發(fā)現(xiàn)窗口期感染者),因?yàn)?EIA檢測(cè)或許需數(shù)周或數(shù)月才能得出陽(yáng)性結(jié)果。指南也提出了幾種建議有助于家庭醫(yī)生做篩查判斷 (見(jiàn)表 3)。

3 診斷[1]

HIV感染初期癥狀很難與常見(jiàn)的社會(huì)獲得性病毒感染相鑒別,如單核細(xì)胞增多癥。對(duì)初始癥狀的忽視,由于病毒載量減少、有些病毒呈穩(wěn)定狀態(tài)或達(dá)調(diào)定點(diǎn) (注:指 HIV病毒在體內(nèi)復(fù)制升高到最高點(diǎn)后被體內(nèi)免疫系統(tǒng)控制而下降),以大多數(shù)病人會(huì)進(jìn)入漫長(zhǎng)的無(wú)癥狀階段為特性。不可預(yù)知,病毒復(fù)制最終可否超過(guò)免疫應(yīng)答,導(dǎo)致與 CD4計(jì)數(shù)減少相關(guān)的持續(xù)高病毒血癥。有病人血清 HIV呈陽(yáng)性但無(wú) AIDS。若病人 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜200/mm3(200×109/L)或至少有 1種 AIDS-定義的疾病,如金羅維氏肺孢子蟲(chóng)肺炎 (之前金羅維氏肺孢子蟲(chóng))、弓形體病或卡波西肉瘤,而且血清 HIV呈陽(yáng)性,方能做出 AIDS診斷。

表 2 美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心關(guān)于 HIV篩查建議[1]

表 3 HIV篩查主要建議比較[1]

4 治療[1]

有幾類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物,這些藥物在不同的場(chǎng)合抑制病毒復(fù)制 (見(jiàn)表 4)。對(duì)于 HIV感染采用 3種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療也為建議的治療選項(xiàng)。最常用的是,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑加 1種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑,這種治療方法可追加利托那韋 (ritonavir,諾韋 Norvir)。其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類藥 (如融合抑制劑、整合酶抑制劑和復(fù)合受體拮抗劑)常用于有治療經(jīng)歷的病人,這些病人更可能產(chǎn)生了耐藥性。

4.1 初始治療[1]在選擇初始或補(bǔ)充藥物療法之前,建議做基因型或表型耐藥檢測(cè)。通常,患病早期基因型測(cè)定為優(yōu)選,而表型測(cè)定用于較為復(fù)雜的疾病。并不是所有的 HIV感染病人都作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的候選者。確定初始治療的最佳時(shí)間應(yīng)考慮藥物成本、心理社會(huì)因素、并存診斷、因藥物導(dǎo)致的耐藥性和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒潛在毒性。此外,有研究表明,有些病人呈慢性進(jìn)展疾病,感染后幾年,呈相對(duì)低水平病毒血癥而CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)不變。

表 4 HIV感染抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療[1]

通常,若 CD4細(xì)胞降至 ＜350個(gè) /mm3(350×109/L)便開(kāi)始做治療。有些實(shí)例,不論 CD4計(jì)數(shù)是多少,便可做初始治療 (如妊娠、HIV伴發(fā)的腎病、乙型肝炎)。新數(shù)據(jù)已選擇病人較早做抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初始治療。最近的觀察研究發(fā)現(xiàn),較早做治療可減少死亡率。一旦開(kāi)始治療,主要目標(biāo)要達(dá)到未檢測(cè)病毒載量 (＜48拷貝/ml),通常會(huì)發(fā)生在 12～24周內(nèi)。次級(jí)目標(biāo)是 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)增加。

4.2 治療失敗[1]若藥物治療在 12～24周內(nèi)未達(dá)未檢測(cè)病毒載量,或病人發(fā)生病毒血癥而其之前曾為未檢測(cè)病毒載量,就定義為治療失敗。有些治療失敗病人存在著藥物交互作用和不依從性等可修正因素,對(duì)此應(yīng)早做考慮。若缺乏能解釋治療失敗可修正因素,根據(jù)耐藥試驗(yàn)更換藥物,可請(qǐng)教?？漆t(yī)生。隨著時(shí)間的推移,某些有治療經(jīng)歷的病人,可能對(duì)許多抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑產(chǎn)生高度耐藥性,那么就可以考慮用增補(bǔ)藥物療法。

4.3 預(yù)防用藥[1]若病人 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜200個(gè) /mm3,需做抗生素預(yù)防治療,以對(duì)抗各種機(jī)會(huì)性感染。有特定的 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)閾值可用于預(yù)測(cè)何時(shí)可發(fā)生機(jī)會(huì)性感染,因此可指導(dǎo)啟動(dòng)一級(jí)預(yù)防用藥 (見(jiàn)表5)。若病人的 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)至少 3個(gè)月保持超過(guò)閾值,且未檢測(cè)出病毒載量,醫(yī)生方可考慮終止一級(jí)預(yù)防用藥。有些醫(yī)生對(duì)終止急性感染后二級(jí)預(yù)防和治療用藥比較謹(jǐn)慎。

表 5 HIV感染者常見(jiàn)機(jī)會(huì)性感染的預(yù)防治療[1]

4.4 新藥研制[1]最近 HIV藥物的研制,更注重藥劑負(fù)荷小、耐受性高和藥物交互作用小的新制劑。復(fù)合制劑如恩曲他濱/替諾福韋 (emtricitabine/tenofovir,特魯瓦達(dá) Truvada)和依法韋侖/恩曲他濱/替諾福韋 (efavirenz/emtricitabine/tenofovir,Atripla)的引用更容易提高病人用藥依從性。如今 HIV藥物療法也常用利托那韋做抗逆轉(zhuǎn)錄病毒追加治療。利托那韋,1種老蛋白酶抑制劑,為細(xì)胞色素 P450強(qiáng)抑制劑,然而,不利的藥物交互作用限制了其在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中的全劑量使用。更常用低劑量利托那韋 (100～200 mg/d)結(jié)合用其他蛋白酶抑制劑以產(chǎn)生想要的藥物交互作用,其可減少底物抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥用藥劑量或簡(jiǎn)化劑量滴定。并不考慮將利托那韋追加劑量作為三聯(lián)藥物療法的組分。研究關(guān)注于發(fā)現(xiàn)抑制病毒復(fù)制新藥物。最近又介紹了 2類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒新藥 (如復(fù)合受體拮抗劑和整合酶抑制劑)。

5 HIV感染病人的監(jiān)測(cè)[1]

若被診斷為 HIV新感染病人需仔細(xì)詢問(wèn)病史和做全面體檢,并提供咨詢服務(wù)。還應(yīng)對(duì)病人機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)做評(píng)估,接受恰當(dāng)?shù)拿庖呓臃N和基礎(chǔ)檢測(cè) (見(jiàn)表 6)。

表 6 HIV感染新病人基礎(chǔ)檢測(cè)

5.1 用藥依從性和副作用 開(kāi)始用某新抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法后,通常每為 30天、待病人病情平穩(wěn)后,每 90天做 1次隨訪或監(jiān)測(cè)。若病人病情進(jìn)展緩慢,可延至每 6個(gè)月做監(jiān)測(cè)。醫(yī)生應(yīng)關(guān)注病人依從性,因有可能出現(xiàn)耐藥性。HIV感染病人依從性常伴發(fā)于使用多種藥物 (如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒、預(yù)防用藥和機(jī)會(huì)性感染及進(jìn)行性疾病任何期的治療)。

要監(jiān)測(cè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物副作用。代謝影響 (如高血糖癥、高脂血癥)常見(jiàn),或伴有形態(tài)學(xué)的改變。不常見(jiàn)的作用包括 HIV感染伴發(fā)骨量減少和乳酸性酸中毒。按無(wú) HIV感染病人指南標(biāo)準(zhǔn)做好高血脂癥的管理,許多病人需用他汀類和氯貝特藥物。HIV感染病人增添藥物尤其需注意潛在藥物交互作用,這些交互作用可威脅抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的有效性,或?qū)е履退幓蚣又馗弊饔?。若需添加和刪減藥物時(shí),醫(yī)生應(yīng)咨詢相關(guān)資源或?qū)？漆t(yī)生以評(píng)估潛在的藥物交互作用。

5.2 免疫接種建議 診所就診時(shí)應(yīng)更新免疫接種史。HIV感染病人可接種滅活/疫苗。不過(guò),若為嚴(yán)重免疫妥協(xié) [CD4細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜100個(gè)/mm3(100×109/L)]或難以控制病毒血癥病人,或許難以出現(xiàn)恰當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答,若病人 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)較為穩(wěn)定,可再次接種疫苗。應(yīng)每年接種流感疫苗、＜65歲曾接種過(guò)肺炎球菌疫苗 (應(yīng)考慮每 5年做加強(qiáng)免疫)和每 10年做破傷風(fēng)加強(qiáng)免疫接種。對(duì)尚未暴露于甲型或乙型肝炎的病人應(yīng)常規(guī)做疫苗系列接種。

編后語(yǔ):有報(bào)告顯示,截至 2009年底,估計(jì)中國(guó)目前存活 HIV病毒感染者和病人 (HIV/AIDS)約 74萬(wàn)人,其中,艾滋病病人為 10.5萬(wàn)人;估計(jì) 2009年新發(fā)HIV病毒感染者約4.8萬(wàn)人。

對(duì)我們來(lái)說(shuō),初級(jí)保健完成 HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、發(fā)現(xiàn)感染者和介紹治療選項(xiàng)是一個(gè)新課題;初級(jí)保健做 HIV感染者的篩查、預(yù)防和監(jiān)測(cè)是一種新挑戰(zhàn)。需要解決的問(wèn)題:設(shè)施的改造、設(shè)備的增添、相關(guān)知識(shí)和技術(shù)的培訓(xùn)。做好 HIV感染的管理,不僅是?？漆t(yī)生和性門診的工作,也是全科醫(yī)生的工作。初級(jí)保健在人類免疫缺陷病毒感染扮演著重要角色。本文對(duì) HIV感染的傳播途徑、發(fā)病機(jī)制、臨床特征、臨床檢測(cè)、治療時(shí)機(jī)、藥物的選擇、用藥經(jīng)驗(yàn)和藥物副作用均做了詳盡的論述,有助于初級(jí)保健醫(yī)生做好 HIV感染的管理。

1 Frank Romanelli,Samuel c.Matheny HIV Infection:The Role of Primary Care American Family Physician[J].American Family Physician,2009,80(9):946 published at http://www.aafp.org/afp/20091101/946.html.

2 FDA.New Release.FDA Approves First Oral Fluid Based Rapid HIV Test Kit[EB/OL].http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2004/ucm108272.htm.?