張雪梅,丁惠國(guó)

人生長(zhǎng)激素 (hGH)是由腦垂體前葉嗜酸粒細(xì)胞分泌的一種單鏈多肽,由191個(gè)氨基酸組成,具有高度的種屬特異性。當(dāng)腺垂體分泌生長(zhǎng)激素 (GH)后,主要與肝細(xì)胞膜和肝外組織靶細(xì)胞 (主要為骨骼肌)膜上生長(zhǎng)激素受體 (growth hormone receptor,GHR)相結(jié)合,調(diào)節(jié)肝臟合成與分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子 -1(insulin like growth factor-1,IGF-1)、GH結(jié)合蛋白 (GHBP)、IGF-1結(jié)合蛋白、酸不穩(wěn)定蛋白亞單位 (acid-labile subunit,ALS)等,構(gòu)成機(jī)體所謂的 GHIGFs軸,發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的作用。從人腦垂體提取的 GH臨床應(yīng)用后會(huì)出現(xiàn)兒童早腦性癡呆,因而限制了其在臨床的繼續(xù)應(yīng)用。1986年波耶爾通過(guò)基因重組技術(shù)成功地合成了與人的 GH結(jié)構(gòu)相同的 191肽 GH,即重組人生長(zhǎng)激素(RhGH)。RhGH生理功能與 hGH相似,除了促進(jìn)物質(zhì)代謝和組織細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育外,還具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化,調(diào)節(jié)免疫及代謝等生物學(xué)作用[1-2]。以往 RhGH主要用于兒童及成人 GH缺乏的替代治療以及各種原因引起的矮小癥,取得了較好效果。隨著對(duì) RhGH的深入研究,目前其臨床應(yīng)用仍在不斷的拓展。本文將對(duì) Rh-GH在治療慢性肝病及改善危重癥患者營(yíng)養(yǎng)代謝方面的作用做一綜述。

1 生長(zhǎng)激素的作用機(jī)制

JAK2/STAT途徑,如圖 1所示。GH分子上有兩個(gè)不同的 GHR結(jié)合位點(diǎn),每個(gè)位點(diǎn)可結(jié)合一個(gè) GHR,故一個(gè) GH分子能結(jié)合兩個(gè) GHR分子。兩個(gè) GHR序貫與 GH結(jié)合后,相互作用形成二聚體。然后活化 JAK2,在 JAK2和 GHR的共同作用下,活化 STAT,STAT與受體分離,轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),與其調(diào)節(jié)基因的啟動(dòng)子內(nèi)的特殊序列結(jié)合,從而激活基因的轉(zhuǎn)錄。

2 GH-IGFs軸與肝臟疾病

肝臟是 GH發(fā)揮生理作用的主要靶器官,也是 GH-IGFs軸的中樞。GH的合成、分泌與 IGF的合成、分泌是平行的:如 GH缺乏癥患者,GH水平低下,其血清 IGF-1水平也降低;相反,GH分泌過(guò)多,IGF-1水平也增高[2-3]。但是,研究發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重慢性肝病或肝硬化患者血清 GH水平增加,而血清 IGF-1水平降低。其主要機(jī)制是水平增加抑制了促甲狀腺激素釋放素的作用,導(dǎo)致肝細(xì)胞 GHR表達(dá)減少;胰島素也有下調(diào) GHR的作用。研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者 IGF-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 -3(IGFBP-3)及ALS降低,與肝臟儲(chǔ)備功能及肝硬化患者預(yù)后有密切關(guān)系[4-5],而營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是循環(huán)和組織中 IGFs系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因素。空腹和營(yíng)養(yǎng)不良情況下,IGF-1水平降低;在進(jìn)食和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善后,IGF-1水平恢復(fù)正常。由此看出,GH、IGF-1異常與肝臟疾病的發(fā)展互為因果關(guān)系;GH、IGF-1在肝臟的物質(zhì)代謝、能量代謝、細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,慢性肝病患者 GH-IGFs軸變化的臨床主要表現(xiàn)為:營(yíng)養(yǎng)不良,門脈高壓癥,肝血流增加及灌注減少,肝臟儲(chǔ)備功能降低,糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝異常。因此,深入研究慢性肝病、肝硬化患者 GH-IGFs軸變化及其在肝臟疾病發(fā)展的重要作用,對(duì)于慢性肝病及其并發(fā)癥的預(yù)防、治療及預(yù)后判斷具有重要意義。

3 RhGH在慢性肝臟疾病治療中的應(yīng)用

圖 1 生長(zhǎng)激素作用機(jī)制的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Figur e 1 The intracellular signating pathway involved of growth hormone

慢性重型肝炎、肝硬化等肝病,由于肝細(xì)胞長(zhǎng)期、反復(fù)破壞,肝組織的細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂,造成肝功能異常,引起血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、總膽紅素(TBIL)升高,清蛋白 (ALB)降低,凝血酶原活動(dòng)度 (PTA)下降,導(dǎo)致黃疸、腹腔積液、上消化道出血、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征及營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥,從而增加病死率。有報(bào)道慢性肝衰竭患者 6個(gè)月的病死率為 60%～90%[6-7]。而對(duì)于失代償期肝硬化及慢性重型肝炎患者的低清蛋白血癥,傳統(tǒng)療法以補(bǔ)充血漿或人血清蛋白為主。近年來(lái),較多的報(bào)道認(rèn)為 RhGH治療肝硬化低清蛋白血癥有較好的療效[8-10]。目前認(rèn)為 GH對(duì)慢性肝病的治療作用主要包括以下幾個(gè)方面:增加肝臟對(duì)氨基酸的攝取、增加肝細(xì)胞蛋白質(zhì) mRNA表達(dá),促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成、克服患者的 GH抵抗現(xiàn)象、促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

3.1 RhGH對(duì)肝硬化的治療作用 Donaghy等[10]較早證明肝硬化患者均有重度GH抵抗,GH治療后 IGF-1、IGFBP-3均有顯著增高,而對(duì)照組無(wú)顯著變化,顯示 GH治療能克服肝硬化的 GH抵抗現(xiàn)象,從而顯著提高肝硬化患者 IGF-1、IGFBP-3水平,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。另外,治療組平均累積的氮平衡較安慰劑組明顯增加,而尿氮排出兩組類似,表明 GH治療可使顯著增多的氮儲(chǔ)留,提示 GH自身有直接促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用。王松賢等[11]觀察了 132例 Child分級(jí) B級(jí)的肝硬化患者,給予 RhGH 4 U皮下注射,2周后提示前清蛋白、清蛋白水平較治療前有明顯提高,且于治療結(jié)束 2周、4周后仍高于治療前水平,說(shuō)明 RhGH可以增加肝硬化患者的清蛋白合成,改善肝功能,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。蔣忠勝等[12]也觀察了60例失代償期肝硬化患者,治療組 30例給予 RhGH 4U皮下注射;對(duì)照組 30例用人血清蛋白 10 g治療;兩組其他治療相同,結(jié)果顯示治療組患者在治療后 1、2、3個(gè)月時(shí) Child-Pugh評(píng)分均分別低于對(duì)照組,說(shuō)明 RhGH能夠改善失代償期肝硬化患者的肝臟儲(chǔ)備功能。

3.2 對(duì)慢性重型肝炎及慢性肝衰竭的治療 有研究將 104例慢性肝衰竭患者隨機(jī)分為兩組,治療組 56例,每天肌內(nèi)注射RhGH4.5 U及其他保肝藥、抗生素等治療;對(duì)照組 58例只接受保肝藥和抗生素等治療,4周后 RhGH治療的有效率為87.5%,而對(duì)照組僅為 38.1%,RhGH治療組的血清 IGF-1、IGFBP-3、清蛋白、前清蛋白及膽固醇水平顯著提高,而血清GH和胰島素水平下降,RhGH治療組患者 2周、1個(gè)月、3個(gè)月及 6個(gè)月的生存率均較對(duì)照組有所提高,說(shuō)明 RhGH的替代治療能夠提高清蛋白水平,從而提高慢性肝衰竭患者的生存率[4,13]。

3.3 對(duì)慢性肝炎的治療作用 慢性肝炎是由多種原因引起的肝臟慢性炎癥,伴有肝細(xì)胞的壞死及修復(fù)。而 GH能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,從而促進(jìn)細(xì)胞再生,對(duì)肝細(xì)胞功能的恢復(fù)有調(diào)節(jié)作用。據(jù)報(bào)道 GH對(duì)四氯化碳引起的肝壞死有明顯保護(hù)作用,其能維持肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的完整性,減少了膜的破損,從而抑制血清中 AST、ALT、總膽紅素和直接膽紅素的水平升高[14]。Takahashi等[15]以 1例確診非酒精性脂肪肝 (NASH)伴高脂血癥的成人GH缺乏癥 (GHD)患者為研究對(duì)象,進(jìn)行了 6個(gè)月的 GH替代治療,結(jié)果顯示患者 NASH和血脂異常程度明顯改善,氧化應(yīng)激反應(yīng)顯著減弱,這表明 GH在調(diào)節(jié)肝臟代謝和氧化還原反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。

4 RhGH對(duì)危重癥患者營(yíng)養(yǎng)代謝的改善作用

4.1 在嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷及圍術(shù)期的臨床應(yīng)用 機(jī)體處于嚴(yán)重?zé)齻?chuàng)傷及圍術(shù)期等應(yīng)激狀態(tài)時(shí),會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)分解加劇、合成減少,表現(xiàn)為嚴(yán)重的負(fù)氮平衡,同時(shí)伴有免疫力的下降。而 GH能促進(jìn)合成代謝,抑制分解代謝,刺激蛋白質(zhì)合成和增加肌纖維的數(shù)量,從而促進(jìn)傷口的愈合,可用于嚴(yán)重的損傷、燒傷、大手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后治療等[16]。研究表明,全身應(yīng)用 GH可以顯著提高傷口愈合。燒傷患者血漿GH升高可以促進(jìn)傷口愈合,主要是改善再上皮化,增加肉芽組織形成,增加基底膜的覆蓋,縮短愈合時(shí)間。楊新剛等[17]以 30例嚴(yán)重?zé)齻颊邽檠芯繉?duì)象,治療組每天皮下注射 RhGH,劑量為0.1 mg·kg-1·d-1,共治療 10 d;對(duì)照組用0.9%氯化鈉溶液替代 RhGH。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)創(chuàng)面愈合時(shí)間、住院天數(shù)、清蛋白、尿素氮、體質(zhì)量、免疫球蛋白等多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。結(jié)果顯示 RhGH治療組的創(chuàng)面愈合時(shí)間、住院天數(shù)、清蛋白水平均優(yōu)于對(duì)照組。郭燕慶等[18]證實(shí)嚴(yán)重多發(fā)傷患者在術(shù)后 48 h添加 RhGH營(yíng)養(yǎng)支持可顯著改善其營(yíng)養(yǎng)狀況,RhGH在 0.2 U· kg-1· d-1和 0.4 U·kg-1·d-1劑量下應(yīng)用是安全的。安小虎等[19]選擇了外科重大手術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房 (ICU)且未能按預(yù)期停止呼吸機(jī)輔助治療的患者 28例,治療組予 Rh-GH 4 U,2次/d肌肉注射,連續(xù)治療 7 d;對(duì)照組同期接受 ICU治療,兩組患者的其他治療相同。結(jié)果顯示 RhGH治療組共 12例患者停用呼吸機(jī),2例死亡,ICU病死率 14.3%;對(duì)照組共 9例患者停用呼吸機(jī),5例死亡,病死率 35.7%。說(shuō)明RhGH用于重大手術(shù)后呼吸衰竭的治療,可明顯減少患者呼吸機(jī)治療的時(shí)間,減少患者在 ICU的病死率,提高術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),加快患者康復(fù)速度,縮短住院時(shí)間。

4.2 對(duì)慢性阻塞性肺疾病 (COPD)營(yíng)養(yǎng)不良的治療 隨著對(duì) COPD的研究深入,人們逐漸認(rèn)識(shí)到 COPD的發(fā)病機(jī)制和臨床特征并不僅僅是肺部炎癥和結(jié)構(gòu)的重構(gòu),在組織化學(xué)和器官功能方面也有變化,是一個(gè)全身性疾病[20]。目前,COPD患者的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題受到人們普遍關(guān)注,20%～60%的 COPD患者并發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良[21],且營(yíng)養(yǎng)不良直接威脅到患者的生存。COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良主要的臨床表現(xiàn)是不明原因的體質(zhì)量減輕,尤其是在重度和慢性呼吸衰竭的患者。營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)對(duì) COPD患者產(chǎn)生以下影響:(1)可改變肺泡表面活性物質(zhì)的穩(wěn)定性,導(dǎo)致肺泡表面張力增大,容易造成肺泡萎陷。(2)營(yíng)養(yǎng)不良使呼吸肌貯備下降及易于疲勞,膈肌纖維萎縮、肌原纖維疏松紊亂,線粒體腫脹、空化,肌肉收縮力及持久力下降,從而減少呼吸肌重量,減弱呼吸肌強(qiáng)度。有報(bào)道,營(yíng)養(yǎng)狀況確實(shí)得到改善的 COPD患者,其肺功能指標(biāo)也有了顯著性改善[22]。所以,為這類患者提供合適的營(yíng)養(yǎng)支持是治療中不可缺少的措施之一。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳敏等[23]將 40例 COPD急性加重期患者隨機(jī)分成 RhGH組和對(duì)照組。均給予抗感染、氧療、營(yíng)養(yǎng)支持等。RhGH組在上述治療基礎(chǔ)上加用 RhGH,每晚 1次皮下注射,連續(xù)應(yīng)用 7～10 d。結(jié)果顯示患者體質(zhì)指數(shù) (BMI)、肱三頭肌皮褶 (TSF)、上肢臂肌圍 (MAMC)、總蛋白、清蛋白及瘦素水平均明顯升高,說(shuō)明 RhGH聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)支持治療能提高老年 COPD患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和瘦素水平。其中瘦素水平在 COPD患者中有重要的病理生理作用[22-24],較低的血清瘦素水平可以減少患者脂肪的消耗和能量代謝,糾正能量負(fù)平衡狀態(tài),對(duì)于維持患者一定的體脂量非常有益。吳斌等[25]證明 RhGH能夠改善 COPD患者的營(yíng)養(yǎng)不良,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

4.3 對(duì)心力衰竭的治療 心力衰竭是多數(shù)心血管疾病的共同結(jié)局,其不良預(yù)后與惡性腫瘤相當(dāng),有報(bào)道利用 GH和IGF-1治療心力衰竭取得一定的階段性成果,認(rèn)識(shí)到 GH/IGF-1在治療心力衰竭方面的重要價(jià)值[3,26]。GH治療心力衰竭的作用機(jī)制[27-29]:增強(qiáng)心臟功能,保護(hù)心肌,對(duì)抗心肌細(xì)胞凋亡,降低外周血管阻力,提高心肌細(xì)胞的能量利用率和機(jī)械效率,擴(kuò)張血容量,降低交感神經(jīng)活性,增加骨骼肌重量和力量。張曉梅[30]把 26例擴(kuò)張性心肌病和缺血性心肌病所致的充血性心力衰竭患者隨機(jī)分為 RhGH治療組和常規(guī)治療組。前者在常規(guī)糾正心力衰竭治療的基礎(chǔ)上,加用 RhGH 4.5 U,隔日腹部皮下注射,共 1個(gè)月,結(jié)果顯示 RhGH治療組左室舒張末期內(nèi)徑和收縮末期內(nèi)徑顯著縮小,左室射血分?jǐn)?shù)明顯升高。RhGH組患者還伴隨血漿腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)水平明顯下降,運(yùn)動(dòng)耐量也有提高。但 RhGH治療心力衰竭仍處于研究階段,需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以確切了解 RhGH的有效性及安全劑量范圍等。

總之,隨著人們對(duì) GH認(rèn)識(shí)的不斷加深,其在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,但RhGH治療劑量范圍、療程等仍需要進(jìn)一步研究。

1 Ding HG,Shan J,Zhang B,et al.Combined human growth hormone and lactulose for prevention and treatment of multiple organ dysfunction in patients with severe chronic hepatitis B[J].World J Gastroenterol,2005,11(19):2981-2983.

2 Donaghy A,Ross R,Gimson A,et al.Growth hormone,insulinlike growth factor-1,and insulinlike growth factor binding proteins 1 and 3 in chronic liver disease[J].Hepatology,1995,21(3):680-688.

3 Delafontaine P,Brink M.The growth hormone and insulin-like growth factor 1 axis in heart failure[J].Ann Endocrinol,2000,61(1):22-26.

4 周莉,董培玲,丁惠國(guó),等 .rhGH聯(lián)合乳果糖治療慢性重型肝炎療效分析 [J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2006,15(5):422-426.

5 Donaghy AJ,Delhanty PJ,Ho KK,et al.Regulation of the growth hormone receptor/binding protein,insulin-like growth factor ternary complex system in human cirrhosis[J].J Hepatol,2002,36(6):751-758.

6 Li LJ,Zhang YM,Liu XL,et al.Artificial liver support system in China:a review over the last 30 years[J].Ther Apher Dial,2006,10(2):160-167.

7 Ding HG,Xiang HP,Shan J,et al.A scoring model for predictingthe prognosis of severe viral hepatitis[J].Chinese Medical Journal,2005,118(3):249-251.

8 李建華,施玉湘,楊占鳳,等 .重組人生長(zhǎng)激素治療肝硬化低清蛋白血癥 [J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2005,24(8):649-651.

9 趙軍濤,劉躍軍,趙紅娜 .生長(zhǎng)激素治療肝硬化低蛋白血癥 34例療效觀察 [J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2006,13(10):1637-1638.

10 Donaghy A,Ross R,Wicks C,et al.Growth hormone therapy in patients with cirrhosis:A pilot study of efficacy and safety[J].Gastroenterology,1997,113(5):1617-22.

11 王松賢,武俊 .重組人生長(zhǎng)激素治療肝硬化低蛋白血癥 132例 [J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2008,35(13):71.

12 蔣忠勝,溫小鳳,柯柳,等 .重組人生長(zhǎng)激素治療失代償期肝硬化的療效分析[J].實(shí)用肝臟雜志,2008,11(6):402-403.

13 Li N,Zhou L,Zhang B,et al.Recombinant human growth hormone increases albumin and prolongs survival in patients with chronic liver failure:A pilot open,randomized,and controlled clinical trial[J].Digestive and Liver Disease,2008,40(7):554-559.

14 徐昌青,李振方,劉麗,等 .生長(zhǎng)激素對(duì)大鼠重癥肝炎肝細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2004,13(5):495.

15 Takahashi Y,Iida K,Takahashi K,et al.Growth hormone reverses nonalcoholic steatohepatitis in a patient with adult growth hormone deficiency[J].Gastroenterology,2007,132(3):938-943.

16 彭艷斌,李漢賢 .重組人生長(zhǎng)激素在圍手術(shù)期及惡性腫瘤中應(yīng)用的研究進(jìn)展 [J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2007,23(20):3154-3156.

17 楊新剛,李金娥,張寶泉,等 .重組人生長(zhǎng)激素治療嚴(yán)重?zé)齻颊吲R床研究 [J].中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2008,25(5):523-524.

18 郭燕慶,白祥軍,唐朝暉 .添加重組人生長(zhǎng)激素的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)嚴(yán)重多發(fā)傷患者營(yíng)養(yǎng)狀況的影響 [J].臨床外科雜志,2008,16(2):123-125.

19 安小虎,張磊,朱穎霞 .重組人生長(zhǎng)激素治療術(shù)后呼吸衰竭的臨床效果 [J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào),2008,29(2):62-63,68.

20 Wouters EFM.Systemic effects in COPD[J].Chest,2002,121(5 Suppl):127-130.

21 王鐵軍,羅勇,施萍,等.慢性阻塞性肺疾病患者營(yíng)養(yǎng)參數(shù)與最大呼吸肌力的相關(guān)性研究 [J].中國(guó)臨床康復(fù),2002,6(9):1259.

22 Kythreotis P,Kokkini A,Avgeropoulou S,et al.Plasma leptin and insulin-like growth factor 1 levels during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[EB/OL].http://www.biomedcentral.com/1471-2466/9/11.

23 陳敏,黃慧,吳東,等.重組人生長(zhǎng)激素對(duì) COPD患者瘦素水平和營(yíng)養(yǎng)狀況的影響[J].臨床肺科雜志,2007,12(6):578-579.

24 Meier U,GressnerAM.Endocrine regulation of energy metabolism:review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin,ghrelin,adiponectin,and resistin[J].Clin Chern,2004,50(9):1511-1525.

25 吳斌,王潤(rùn)秀,陳敏,等 .重組人生長(zhǎng)激素治療慢性阻塞性肺疾病營(yíng)養(yǎng)不良的安全性探討 [J].中國(guó)藥房,2009,20(5):361-363.

26 Nagaya N,Kojima M,Kangawa K.Ghrelin,a novel growth hormone-releasing peptide,in the treatment of cardiopulmonaryassociated cachexia[J].Intern Med,2006,45(3):127-134.

27 Spinale FG.The effects of growth hormone supplementation on left ventricular function with the development of congestive heart failure[J].Ital heart J,2000,1(suppl 3):S34-S36.

28 Volterrani M,Manelli F,Cicoira M,et al.Role of growth hormone in chronic heart failure[J].Therapeutic Implications Drugs,2000,60(4):711-719.

29 Cittadini A,Saldamarco L,Marra AM,et al.Growth hormone deficiency in patients with chronic heart failure and beneficial effects of its correction[J].JClin Endocrinol Metab,2009,94(9):3329-36.

30 張曉梅 .重組人生長(zhǎng)激素治療充血性心力衰竭的療效觀察 [J].錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,27(3):64-65.