阿巴斯 等

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科 中南大學(xué)糖尿病中心羅說(shuō)明 編譯 周智廣 審校）

糖尿病酮癥酸中毒(DKA)與高滲性高血糖狀態(tài)(HHS)是糖尿病兩個(gè)最嚴(yán)重的急性代謝并發(fā)癥。每年DKA住院日超過(guò)500,000天，據(jù)估計(jì)每年直接醫(yī)療費(fèi)用達(dá)24億美元。表1概括了DKA與HHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。DKA的特征是難以控制的高血糖，代謝性酸中毒及酮體升高三聯(lián)征，HHS的特征是嚴(yán)重的高血糖，高滲及脫水，但是沒(méi)有明顯的酮癥酸中毒。這些代謝紊亂起因于胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏或抗胰島素激素增加(如胰升血糖素、兒茶酚胺類(lèi)、皮質(zhì)醇與生長(zhǎng)激素)。大部分DKA患者是自身免疫性1型糖尿病，不過(guò)2型糖尿病患者在某些應(yīng)激情況 (如創(chuàng)傷、外科手術(shù)、感染)下也易發(fā)生DKA。本共識(shí)聲明概括了成人DKA與HHS的影響因素以及診斷、治療、預(yù)防指南，其基礎(chǔ)就是自2001年以來(lái)的文獻(xiàn)綜述及最近出版的同行評(píng)議文章。

流行病學(xué)

最近的流行病學(xué)研究表明美國(guó)DKA住院的患者明顯增多，在過(guò)去十年(從1996年到2006年)DKA患者人數(shù)增加了35%，這個(gè)上升速度明顯要高于糖尿病的發(fā)病率，在2006年初診為DKA的患者總?cè)藬?shù)達(dá)136510例。大部分DKA患者介于18歲至44歲(占56%),另有一部分介于45歲至65歲(占24%),只有18%的患者年齡小于20歲。2/3的DKA患者是1型糖尿病，34%的患者是2型糖尿??；50%患者是女性，45%患者是非白種人。DKA是兒童及青少年1型糖尿病患者最常見(jiàn)的死亡原因，在年齡小于24歲的糖尿病患者死亡中占了一半。在成人DKA患者，總體死亡率<1%，不過(guò)有報(bào)道在老年及有嚴(yán)重伴發(fā)疾病的患者中死亡率>5%，這種情況下的死亡與其基礎(chǔ)疾病有關(guān)而不是高血糖的代謝并發(fā)癥或者酮癥酸中毒所致。研究認(rèn)為HHS的死亡率要高于DKA，最近的研究報(bào)道HHS死亡率為5-20%。如果出現(xiàn)昏迷、低血壓及嚴(yán)重的并存病，DKA及HHS的預(yù)后將大大下降。

發(fā)病機(jī)制

高血糖與酮癥酸中毒的促發(fā)因素如圖1所示。DKA患者有效胰島素減少，抗胰島素激素增加(兒茶酚胺類(lèi)、皮質(zhì)醇、胰升血糖素與生長(zhǎng)激素)，從而導(dǎo)致高血糖與酮癥。高血糖的形成起因于三個(gè)過(guò)程：糖原異生作用增強(qiáng)，糖原分解加速，外周組織葡萄糖利用受損。由于激素本身的平衡以及游離脂肪酸水平升高，通過(guò)短暫的胰島素抵抗，高血糖形成過(guò)程進(jìn)一步被放大。胰島素缺乏以及抗胰島素激素增加導(dǎo)致游離脂肪酸釋放增多，進(jìn)入血液循環(huán)，在肝臟通過(guò)過(guò)度的脂肪酸氧化作用變成酮體(β-羥基丁酸,乙酰乙酸),從而導(dǎo)致酮血癥及代謝性酸中毒。

越來(lái)越多的證據(jù)表明高血糖危象患者的高血糖與嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)有關(guān)，其特征是致炎細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α與白介素因子β，6，8)，C反應(yīng)蛋白，活性氧簇以及過(guò)氧化作用升高，在缺乏明顯的感染與心血管病情況下心血管危險(xiǎn)因子，纖溶酶原激活物抑制劑-1，游離脂肪酸增多。所有這些參數(shù)在胰島素治療及補(bǔ)液治療后24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到近乎正常狀態(tài)，促凝及炎癥狀態(tài)可能是應(yīng)激的非特異現(xiàn)象，但尚能解釋高血糖危象與高凝狀態(tài)的相關(guān)性。

HHS的發(fā)病機(jī)制不如DKA那樣好理解，與DKA的區(qū)別在于它存在更大程度的脫水(由于滲透性利尿)及有效胰島素減少。盡管HHS相關(guān)的胰島素缺乏十分明顯，但是內(nèi)源性胰島素分泌(反映在C肽水平)比DKA似乎要好，如表2示。HHS中胰島素水平雖然不能充分促進(jìn)胰島素敏感組織葡萄糖的利用但能充分預(yù)防脂解作用及隨之而來(lái)的生酮作用。

表1 -DKA與HHS診斷標(biāo)準(zhǔn)

圖1 DKA和HHS發(fā)病機(jī)制：應(yīng)激、感染、胰島素不足

影響因素

DKA與HHS最常見(jiàn)的影響因素是感染，其它影響因素包括胰島素治療中斷及不充分治療，胰腺炎，心肌梗死，腦血管事件以及藥物。此外，新發(fā)1型糖尿病或者1型糖尿病患者胰島素治療中斷常導(dǎo)致DKA的發(fā)生，在青少年1型糖尿病中有20%的患者再發(fā)酮癥酸中毒。進(jìn)食障礙的心理問(wèn)題也是一個(gè)影響因素。在青少年患者中導(dǎo)致胰島素遺漏的因素包括害怕因代謝控制改善而出現(xiàn)的體重增加，擔(dān)心低血糖，反抗權(quán)威以及慢性疾病的應(yīng)激。

表2 -HHS或者DKA患者入院時(shí)生化檢查資料

1993年前，持續(xù)皮下胰島素輸注裝置也與DKA發(fā)生的頻率增高有關(guān)，不過(guò)，隨著技術(shù)的改進(jìn)及患者接受更好的教育，胰島素泵使用者DKA發(fā)生率已經(jīng)下降。盡管如此，需要其它前瞻性研究來(lái)證實(shí)持續(xù)皮下胰島素注射裝置的使用能夠減低DKA的發(fā)生率。

引起抗胰島素激素釋放或者限水疾病很有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的脫水及HHS。大多數(shù)HHS患者，由于患者臥床不起使得飲水受限，加上年老對(duì)口渴反應(yīng)改變下降，從而使得病情加重。有20%的HHS沒(méi)有糖尿病史，高血糖癥狀的延遲認(rèn)識(shí)可能進(jìn)一步導(dǎo)致嚴(yán)重脫水。新發(fā)糖尿病患者的高齡個(gè)體(尤其是有慢性疾病者)或是高血糖的糖尿病患者，沒(méi)有意識(shí)到這些脫水癥狀或者必要時(shí)不能及時(shí)補(bǔ)充液體，這些均是HHS高危者。

影響碳水化合物代謝的藥物如皮質(zhì)激素、噻嗪類(lèi)(利尿藥)、擬交感神經(jīng)藥、噴他瞇等促進(jìn)HHS或DKA的發(fā)生。最近有大量的研究報(bào)道傳統(tǒng)抗精神病藥與非典型抗精神病藥均可導(dǎo)致高血糖甚至HHS或DKA。其可能的機(jī)制包括誘導(dǎo)外周胰島素抵抗及通過(guò)拮抗5-HT1A/2A/2C受體、抑制α2-腎上腺素能受體或者毒性效益直接影響β細(xì)胞功能 。

報(bào)道顯示越來(lái)越多的發(fā)生在兒童、青少年及成人2型糖尿病患者的DKA沒(méi)有直接原因。觀察性及前瞻性研究表明過(guò)半新診斷的成人非洲裔美國(guó)人與西班牙人2型糖尿病患者有無(wú)緣無(wú)故的DKA。這些病例的臨床表現(xiàn)是發(fā)病急(類(lèi)似于經(jīng)典1型糖尿病)。不過(guò)，短時(shí)間胰島素治療后，經(jīng)常能夠延期緩解，并且最終停用胰島素治療，采用飲食或者口服抗高血糖藥就能夠保持血糖控制。這些患者中2型糖尿病的臨床與代謝特征包括肥胖率高，明顯的糖尿病家族史，可檢測(cè)到的胰腺胰島素儲(chǔ)備，β細(xì)胞破壞自身免疫性標(biāo)志物陽(yáng)性率低以及隨訪過(guò)程中胰島素治療的可中斷性。這種發(fā)生DKA后獨(dú)特的短暫性需要胰島素治療的現(xiàn)象主要在黑人與西班牙人當(dāng)中認(rèn)識(shí)到，不過(guò)在本地美國(guó)人、亞洲人與白種人群中也有報(bào)道。這種糖尿病的變異情況文獻(xiàn)中稱(chēng)之為特發(fā)性1型糖尿病，非典型糖尿病，“弗萊特布什糖尿病”，1.5型糖尿病，以及最近談到的酮癥傾向2型糖尿病。一些實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)闡明了酮癥傾向2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，這些患者有顯著的胰島素分泌受損及作用障礙，但是積極的胰島素治療可以改善胰島素分泌及作用水平，類(lèi)似于沒(méi)有DKA的2型糖尿病患者。最近有研究報(bào)道近乎正常的血糖緩解與基礎(chǔ)胰島素分泌及刺激后胰島素分泌的大幅度恢復(fù)有關(guān)，糖尿病發(fā)生后的10年，有40%的患者仍然是非胰島素依賴(lài)型?？崭笴肽水平>1.0ng/dl(0.33nmol/l)，刺激后C肽水平>1.5ng/dl(0.5nmol/l)對(duì)于沒(méi)有DKA病史的患者可以預(yù)測(cè)其血糖能得到長(zhǎng)期緩解。

診斷

病史與體格檢查

HHS的進(jìn)展過(guò)程通常需要數(shù)天到數(shù)周，然而1型糖尿病或2型糖尿病的急性DKA的發(fā)展時(shí)間更短。盡管糖尿病癥狀控制較差，但是典型酮癥酸中毒的代謝改變通常在更短時(shí)間內(nèi)(通常<24小時(shí))發(fā)生，有時(shí)候整個(gè)癥狀表現(xiàn)發(fā)展得更為迅速，患者可能表現(xiàn)為先前沒(méi)有任何線索或癥狀的DKA。就DKA與HHS而言，典型臨床表現(xiàn)為多尿、煩渴、多飲、體重下降、嘔吐、脫水、衰弱以及精神狀態(tài)改變。體格檢查則包括皮膚彈性差，Kussmaul呼吸，心動(dòng)過(guò)速及低血壓。精神改變包括從充分警覺(jué)到昏睡或者昏迷不等，而昏迷在HHS中更常見(jiàn)。局灶性神經(jīng)體征(偏癱或偏盲)與癲癇發(fā)作(局部或者全面)也是HHS的特征。盡管感染是DKA與HHS共同的促發(fā)因素，由于外周血管擴(kuò)張，患者表現(xiàn)為正常體溫甚或低體溫，如果出現(xiàn)，則嚴(yán)重低體溫是預(yù)后很差的標(biāo)志。惡心、嘔吐、彌散性腹痛在DKA患者中比較常見(jiàn)(>50%)而在HHS中少見(jiàn)。需要注意主訴腹痛的患者，因?yàn)楦雇纯赡苁荄KA的結(jié)果，也有可能是DKA的直接原因，尤其在年齡小的患者或缺乏嚴(yán)重代謝性酸中毒更要引起注意，如果腹痛因?yàn)槊撍按x性酸中毒的持續(xù)沒(méi)有消退，病情的惡化則是必然的。

實(shí)驗(yàn)室檢查

DKA與HHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。初期的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括血糖、尿素氮、肌酐、電解質(zhì)、滲透壓、血酮、尿酮、尿檢，此外，為了鑒別診斷還需進(jìn)行血?dú)夥治?全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，心電圖、胸部X片、尿常規(guī)、痰液檢查、血培養(yǎng)等。

根據(jù)代謝性酸中毒的嚴(yán)重性(血pH、碳酸氫鹽與酮體)與精神狀態(tài)改變的表現(xiàn)將DKA分成輕度、中度及重度。有研究報(bào)道在DKA與HHS之間有超過(guò)1/3的患者有明顯的重疊。盡管大部分HHS患者入院pH>7.30，碳酸氫鹽>18mEq/l，但仍然會(huì)出現(xiàn)輕度的酮血癥。

HHS的特征是在缺乏明顯的酸中毒情況下出現(xiàn)嚴(yán)重高血糖、脫水及精神狀態(tài)改變。與DKA比，臨床表現(xiàn)為更少的酮癥以及更高的血糖。原因可能是由于血漿胰島素濃度(決定于基礎(chǔ)與刺激后C肽，表2)能夠足夠預(yù)防過(guò)量的脂肪分解及隨之而來(lái)的酮體生成但不能防止高血糖的產(chǎn)生。

DKA的主要診斷依據(jù)是循環(huán)中總的血酮濃度升高，通常用硝普鹽反應(yīng)來(lái)檢測(cè)升高的血酮，可以半定量來(lái)評(píng)估乙酰乙酸與丙酮，盡管硝普鹽試驗(yàn)(尿或血清)有高度的敏感性，但是它低估了酮癥酸中毒的嚴(yán)重性，因?yàn)檫@個(gè)檢測(cè)方法不能檢測(cè)出β-羥基丁酸(酮癥酸中毒的主要代謝產(chǎn)物)。如果可利用，β-羥基丁酸的檢測(cè)對(duì)診斷是很有幫助的。酮酸的累積導(dǎo)致產(chǎn)生陰離子間隙增加的代謝性酸中毒。陰離子間隙通過(guò)以下方法計(jì)算出：鈉的濃度減去氯化物與碳酸氫鹽濃度之和即[Na-(Cl+HCO3)]。正常陰離子間隙范圍7-9mEq/l，如果陰離子間隙＞10-12mEq/l表明出現(xiàn)了陰離子間隙增加的代謝性酸中毒。

高血糖是DKA的一個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡管如此，入院時(shí)血糖范圍很廣。關(guān)于肝葡萄糖產(chǎn)率的一個(gè)研究已經(jīng)報(bào)道了從正?；?qū)⒔５皆龈叩漠a(chǎn)率，可能促進(jìn)了DKA的大范圍的血糖水平，這種血糖獨(dú)立于酮癥酸中毒的嚴(yán)重程度。大概10%的DKA人群出現(xiàn)了所謂的正常血糖DKA，血糖≤250mg/dl。這可能是由許多因素綜合造成的，包括在入院的途中外源性胰島素注射，先前的食物限制以及葡萄糖異生的抑制。

入院時(shí)白細(xì)胞數(shù)目增多可達(dá)10000-15000/mm3在DKA中是常見(jiàn)的，但并不預(yù)示一個(gè)感染過(guò)程。不過(guò)白細(xì)胞數(shù)目>25000/mm3則提示存在感染并且需要進(jìn)一步評(píng)估。酮癥酸中毒中的白細(xì)胞增多歸因于應(yīng)激，此外還與皮質(zhì)醇和去甲腎上腺素的增高有關(guān)。入院時(shí)血清鈉是低的，其原因是在高血糖的情況下水從細(xì)胞內(nèi)滲透性流出到細(xì)胞外空間。如果在高血糖情況下出現(xiàn)血清鈉正?；蛘呱邉t表明有相當(dāng)大程度的游離水的丟失。為評(píng)估鈉和水丟失的嚴(yán)重程度，血糖在100mg/dl以上時(shí)通過(guò)每100mg/dl血糖添加1.6mg/dl鈉可以校正血清鈉。

關(guān)于滲透壓與精神改變的研究已經(jīng)建立了一個(gè)積極的滲透壓與精神緩解的線性模型。如果有效滲透壓(≥320mOsm/kg)沒(méi)有明確升高，糖尿病患者發(fā)生昏迷則需要考慮其它原因引起的精神狀態(tài)改變。有效滲透壓的計(jì)算：[鈉(mEq/l)×2+血糖(mg/dl)/18]，在這個(gè)算式中，尿素濃度沒(méi)有考慮進(jìn)去，原因是尿素可以自由滲透，并且它的累加并不導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容量或細(xì)胞膜滲透壓梯度的明顯變化。

胰島素缺乏，高滲透性及酸血癥致細(xì)胞外鉀轉(zhuǎn)移從而引起血清鉀升高。入院時(shí)血鉀正常下限或者低鉀患者體內(nèi)有嚴(yán)重的鉀缺乏，特別需要心電監(jiān)測(cè)及積極的補(bǔ)鉀治療，因?yàn)榈外洺ＵT發(fā)心律失常。如果出現(xiàn)乳糜微粒血癥，那么DKA患者可以出現(xiàn)假性血糖正常與假性低鈉血癥。

DKA患者入院時(shí)血磷水平像血鉀一樣通常是升高的，但是并不反應(yīng)實(shí)際體內(nèi)磷的缺乏，由于細(xì)胞內(nèi)磷轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外空間，胰島素缺乏、高滲透性、分解代謝增強(qiáng)均促進(jìn)磷從細(xì)胞內(nèi)流出。

研究報(bào)道21%～79%的DKA患者存在血淀粉酶增高。不過(guò)，淀粉酶增高的出現(xiàn)、程度與同工酶類(lèi)型與胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、腹痛)或胰腺影像學(xué)研究幾乎沒(méi)有什么關(guān)系。在胰腺炎的鑒別診斷方面血清脂肪酶的檢測(cè)是有益的，不過(guò)，如果沒(méi)有胰腺炎DKA患者脂肪酶也可以升高。

鑒別診斷

并不是所有酮癥酸中毒患者都有DKA，饑餓及酒精均會(huì)產(chǎn)生酮癥酸中毒，通過(guò)詢(xún)問(wèn)病史及血糖檢測(cè)可以區(qū)別。饑餓及酒精性酮癥時(shí)血糖通常不高(很少＞200mg/dl)甚至低血糖。此外,盡管酒精性酮癥酸中毒能夠?qū)е聡?yán)重的酸中毒，但是血清碳酸氫鹽濃度通常＞18mEq/l。DKA也必須與其它原因引起的高陰離子間隙性代謝性酸中毒鑒別，包括乳酸性酸中毒，水楊酸鹽、甲醇、乙二醇、三聚乙醛等藥物以及急性腎功能衰竭。由于乳酸性酸中毒在糖尿病患者中比非糖尿病人更常見(jiàn)，并且乳酸水平升高可能發(fā)生于嚴(yán)重脫水患者，因此入院時(shí)就應(yīng)該檢測(cè)血漿乳酸鹽。

需要詢(xún)問(wèn)既往有無(wú)藥物濫用史，檢測(cè)血清水楊酸鹽及血液甲醇濃度是有助鑒別診斷。檢測(cè)尿草酸鈣及馬尿酸鹽結(jié)晶則可以幫助鑒別是否是乙二醇(抗防凍劑)所致，吸食三聚乙醛則呼吸有強(qiáng)烈的特異性氣味。由于這些致醉物是低分子量有機(jī)化合物，除了產(chǎn)生陰離子間隙酸中毒外，還可以產(chǎn)生高滲透間隙。最近一篇報(bào)道表明活性可卡因使用是再發(fā)DKA的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

近來(lái)，一篇病例報(bào)道顯示一名肢端肥大癥患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)是DKA，此外，更早期的報(bào)道顯示一名垂體性巨人癥患者發(fā)生了2次DKA，并在垂體卒中后出現(xiàn)完全緩解。

治療

DKA與HHS的成功治療需要糾正脫水、高血糖與電解質(zhì)紊亂，識(shí)別出共存的影響因素，頻繁的病情監(jiān)測(cè)。DKA與HHS的治療計(jì)劃及流程歸結(jié)為如圖2示。

補(bǔ)液治療

初始液體療法是針對(duì)補(bǔ)充血管內(nèi)、間隙內(nèi)與細(xì)胞內(nèi)容積，因?yàn)檫@些容積在高血糖危象下是減低的，而在腎灌注后恢復(fù)正常。如果沒(méi)有心肌問(wèn)題，最初的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)應(yīng)給予等張溶液(0.9%NaCl)輸注，速度是15～20ml/kg/h。接下來(lái)的液體補(bǔ)充治療取決于血流動(dòng)力學(xué)、水合作用狀態(tài)、電解質(zhì)水平及尿量。一般而言，如果血清鈉已糾正至正?；蚱撸梢砸?50～500ml/h的速度輸注0.45%NaCl液，如果鈉仍然偏低，以相同的速度輸注0.9%NaCl液(圖2)。補(bǔ)液治療是否成功判斷依據(jù)主要是血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)(血壓增高)，液體輸入/輸出量，實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)及臨床檢查。最初24小時(shí)內(nèi)補(bǔ)液治療應(yīng)該補(bǔ)足所有液體缺失量。對(duì)于腎功能、心功能有問(wèn)題的病人，需要監(jiān)測(cè)滲透壓及不斷評(píng)估心腎功能以及精神狀況，以避免補(bǔ)液過(guò)程中醫(yī)源性液體過(guò)量。研究表明積極補(bǔ)充液體及糾正高滲狀態(tài)可以顯著提高胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島素反應(yīng)性。

DKA治療過(guò)程中，高血糖糾正比酮癥酸中毒要更快，糾正至血糖<250mg/dl及酮癥酸中毒(pH>7.30,碳酸鹽>18mmol/l)所用平均時(shí)間分別是6h與12h。一旦血漿葡萄糖達(dá)到200mg/dl左右,就應(yīng)該改用5%的葡萄糖加胰島素繼續(xù)輸注，直到酮癥酸中毒被糾正同時(shí)需要避免低血糖。

胰島素治療

DKA治療的主要方法是正規(guī)胰島素持續(xù)靜脈輸注或者頻繁皮下或肌肉注射。隨機(jī)對(duì)照研究表明DKA患者不管給藥途徑如何胰島素治療是有效的。正規(guī)胰島素持續(xù)靜脈輸注是首選給藥途徑，其原因是半衰期短，容易滴定，起始作用延遲，延長(zhǎng)皮下正規(guī)胰島素的半衰期。

圖2 成人DKA或HHS患者管理流程圖。

大量前瞻性隨機(jī)研究表明小劑量正規(guī)胰島素靜脈輸注能夠有效治療DKA患者。最近治療算法推薦正規(guī)胰島素的初始給藥劑量是0.1u/kg靜脈輸注，接下來(lái)采用0.1u/kg●h的劑量繼續(xù)用藥(圖2)。近來(lái)一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道如果患者每小時(shí)接受輸注胰島素0.14u/kg(相當(dāng)于70kg患者用量是10u/h)，那么大劑量胰島素使用是不必要的。如果沒(méi)有給予初始大劑量胰島素，劑量<0.1u/kg●h導(dǎo)致胰島素濃度較低，如果不補(bǔ)充胰島素這個(gè)濃度還不能充分抑制肝酮體產(chǎn)生。

小劑量胰島素輸注降低血糖的速度是50 ～ 75mg/dl●h。如果血漿葡萄糖在最初的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)沒(méi)有下降50～75mg，那么每小時(shí)應(yīng)該增加胰島素用量直到血糖平穩(wěn)下降(圖2)。當(dāng)DKA患者血糖下降到200mg/dl或HHS血糖下降到300mg/dl，就應(yīng)該考慮減少胰島素輸注速度為0.02～0.05u/kg●h，此時(shí)可以通過(guò)靜脈補(bǔ)充葡萄糖液(圖 2)。此后胰島素給藥的速度或葡萄糖濃度需要做適當(dāng)調(diào)整以維持DKA患者血糖值在150～ 200mg/dl，HHS在 250～ 300mg/dl，直到這兩種情況完全被糾正。

研究已經(jīng)顯示皮下注射速效胰島素類(lèi)似物(賴(lài)脯胰島素與門(mén)冬胰島素) 與靜脈使用正規(guī)胰島素治療DKA相比也是一個(gè)有效的選擇。有研究表明在非重癥監(jiān)護(hù)室中每隔1～2小時(shí)皮下注射速效胰島素類(lèi)似物治療輕至中度DKA與在重癥監(jiān)護(hù)室中靜脈使用正規(guī)胰島素治療的安全性和有效性是一致的。血糖下降速率與酮癥酸中毒被糾正的平均時(shí)間在皮下注射胰島素類(lèi)似物與靜脈使用正規(guī)胰島素治療中是類(lèi)似的。盡管這些研究已被證實(shí)，但是對(duì)于嚴(yán)重DKA患者、低血壓、全身性水腫及病?；颊邞?yīng)該在重癥監(jiān)護(hù)室靜脈使用正規(guī)胰島素治療。

血鉀

盡管體內(nèi)總鉀缺乏，但是在高血糖危象患者中輕至中度高血鉀還是較為常見(jiàn)。胰島素治療、酸中毒被糾正及容積擴(kuò)張均導(dǎo)致血鉀降低。為預(yù)防低血鉀，實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)血鉀在正常上限以下(5.0～5.2mEq/l)時(shí)就應(yīng)該開(kāi)始補(bǔ)鉀治療，治療目標(biāo)是維持血鉀在正常范圍之內(nèi)4～5mEq/l。一般而言，每升輸注的液體中含有20～30mEq鉀就可足夠維持血鉀在正常范圍。DKA患者有明顯的低血鉀并不多見(jiàn)，在這些低鉀病例中補(bǔ)鉀應(yīng)該與液體治療同時(shí)開(kāi)始，并且直到血鉀濃度恢復(fù)＞3.3mEq/l時(shí)才開(kāi)始使用胰島素治療，以避免致命性心律不齊及呼吸肌無(wú)力。

碳酸氫鹽治療

DKA中碳酸氫鹽的使用是有爭(zhēng)議的，因?yàn)榇蟛糠謱?zhuān)家認(rèn)為在治療過(guò)程中，除了嚴(yán)重的酸中毒病人外，隨著酮體的下降將產(chǎn)生足夠的碳酸氫鹽。嚴(yán)重代謝性酸中毒可以導(dǎo)致心肌收縮力受損，腦血管舒張、昏迷以及某些胃腸道并發(fā)癥。一個(gè)對(duì)21例患者進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)動(dòng)脈血pH值在6.9～7.1的DKA患者接受碳酸氫鹽治療，對(duì)病情或死亡率的改變沒(méi)有幫助，但也沒(méi)有加重病情或增加死亡率。9個(gè)小樣本研究，共計(jì)434名糖尿病酮癥酸中毒患者，217名采用碳酸氫鹽治療，178名沒(méi)有接受堿治療，結(jié)果顯示碳酸氫鹽治療DKA在改善心肌功能、神經(jīng)功能、高血糖與酮癥酸中毒恢復(fù)程度方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。此外，研究顯示碳酸氫鹽治療尚有幾個(gè)有害效應(yīng)，如增加低血鉀的風(fēng)險(xiǎn)，減少組織氧攝入量、腦水腫、發(fā)生反常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)酸中毒。

沒(méi)有前瞻性隨機(jī)研究報(bào)道對(duì)于pH值<6.9的DKA患者使用碳酸氫鹽治療的情況。由于嚴(yán)重酸中毒可以導(dǎo)致大量血管毒副效應(yīng)，因此專(zhuān)家推薦pH值<6.9的成年DKA患者應(yīng)該接受堿治療，400ml無(wú)菌水(等滲溶液)中加入100mmol碳酸氫鈉(2安瓿),再加入20mEq KCl，以200ml/h的速度2小時(shí)內(nèi)滴完，直到靜脈pH值>7.0。如果按上述治療pH值仍然<7.0，我們推薦每2小時(shí)重復(fù)輸注碳酸氫鈉直到pH值>7.0。

血磷

盡管DKA患者體內(nèi)總磷缺乏，平均1.0mmol/kg體重，但是血清磷表現(xiàn)為正?；蛘呱?。隨著胰島素治療，磷的濃度下降。前瞻性隨機(jī)研究表明DKA患者臨床給予補(bǔ)磷治療沒(méi)有任何益處，并且過(guò)度補(bǔ)磷治療可導(dǎo)致嚴(yán)重低鈣血癥。不過(guò)，為避免低磷血癥導(dǎo)致的潛在心肌、骨骼肌乏力及呼吸抑制，在心肌功能障礙、貧血或者呼吸抑制病人以及血清磷濃度＜1.0mEq/l患者仍然需要謹(jǐn)慎的補(bǔ)磷治療。必要時(shí)20～30mEq/l磷酸氫二鉀應(yīng)該添加到補(bǔ)液中。治療嚴(yán)重低磷血癥時(shí)補(bǔ)磷安全速度是不超過(guò)4.5mmol/h(1.5ml/h K2PO4),目前沒(méi)有關(guān)于HHS補(bǔ)磷治療的相關(guān)研究。

皮下胰島素治療

DKA與HHS患者應(yīng)該采用持續(xù)靜脈胰島素治療，直到高血糖危象得到緩解。酮癥酸中毒治療好轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)包括血糖＜200mg/dl，并且滿(mǎn)足以下其中的2條：血清碳酸氫鹽水平≥15mEq/l，靜脈pH值＞7.3，陰離子間≤12mEq/l。而HHS好轉(zhuǎn)則表現(xiàn)為滲透壓正常，精神狀態(tài)恢復(fù)至正常。當(dāng)恢復(fù)以上情況時(shí)則可開(kāi)始采用皮下胰島素治療。在轉(zhuǎn)換至皮下胰島素治療期間為了預(yù)防高血糖或者酮癥酸中毒的再次發(fā)生，有必要在靜脈胰島素治療中斷與皮下胰島素給藥之間存在1～2小時(shí)的重疊。如果患者仍然是空腹或處于禁食狀態(tài)，較合適的方法是繼續(xù)給予靜脈胰島素輸注與補(bǔ)液治療。已知為糖尿病的患者只要能夠較好控制血糖則可以采用DKA發(fā)病前的胰島素劑量治療。對(duì)于尚未使用胰島素治療的患者，應(yīng)該采用多次胰島素注射用藥法，劑量為0.5～0.8u/kg●day。人胰島素(NPH與正規(guī)胰島素)應(yīng)該每天給予2或3次。最近，大家認(rèn)為基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素與地特胰島素)加速效胰島素類(lèi)似物(賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素、賴(lài)谷胰島素)用藥法對(duì)1型糖尿病患者而言更接近生理胰島素分泌模式。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較DKA患者好轉(zhuǎn)后基礎(chǔ)加餐前注射用藥法即1天1次長(zhǎng)效甘精胰島素加餐前賴(lài)谷胰島素注射方法與預(yù)混模式即NPH加正規(guī)胰島素1天2次注射的療效，轉(zhuǎn)換至皮下甘精胰島素與賴(lài)谷胰島素注射與NPH加正規(guī)胰島素治療產(chǎn)生相似的血糖控制，不過(guò)，基礎(chǔ)胰島素用藥方法低血糖事件發(fā)生更低(15%),而在NPH加正規(guī)胰島素治療過(guò)程中低血糖發(fā)生率為41%。

并發(fā)癥

低血糖與低血鉀分別是DKA胰島素與碳酸氫鹽過(guò)度治療的兩種常見(jiàn)并發(fā)癥，但是這些并發(fā)癥在小劑量胰島素治療中很少發(fā)生。必須頻繁監(jiān)測(cè)血糖(1～2h)以及時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖，因?yàn)榇蠖鄶?shù)DKA患者在治療過(guò)程中發(fā)生低血糖并不出現(xiàn)腎上腺素能表現(xiàn)如出汗、神經(jīng)質(zhì)、疲勞、饑餓及心動(dòng)過(guò)速。在DKA恢復(fù)階段出現(xiàn)高氯性非陰離子間隙酸中毒是自限性，并且只是少數(shù)人才出現(xiàn)，這種現(xiàn)象可能是由于酮類(lèi)陰離子損耗以及過(guò)量含氯液體輸注所致，而酮類(lèi)陰離子在DKA進(jìn)展過(guò)程中被新陳代謝為碳酸氫鹽。

在成人DKA治療過(guò)程中腦水腫十分罕見(jiàn)，在兒童DKA中發(fā)生率小于0.3%～1.0%，所有兒童DKA死亡中腦水腫占死亡原因的20%～40%。腦水腫的癥狀及體征變化多樣，包括初起頭痛，意識(shí)狀態(tài)的逐漸加重，癲癇發(fā)作，括約肌失禁，瞳孔改變、視神經(jīng)乳頭水腫、心動(dòng)過(guò)緩、血壓增高、呼吸抑制。其作用機(jī)制多樣，包括腦缺血缺氧，不同炎癥因子的產(chǎn)生，腦血流量增加，細(xì)胞膜離子通道中斷，細(xì)胞內(nèi)外液體的快速轉(zhuǎn)移致滲透壓改變。

腦水腫的預(yù)防應(yīng)該避免過(guò)度補(bǔ)液及血漿滲透壓的快速下降，需要逐漸降低血糖，維持血糖水平在250～300mg/dl之間直到滲透壓恢復(fù)正常及精神狀態(tài)改善，有專(zhuān)家建議腦水腫治療可以注射甘露醇及輔以機(jī)械通氣。

預(yù)防

通過(guò)更好的醫(yī)療護(hù)理、合適的健康教育及有效的醫(yī)患交流許多DKA與HHS可以得到有效預(yù)防。最重要的努力就是提高疾病日常管理教育，具體包括以下：

1)早期與醫(yī)生溝通；

2)強(qiáng)調(diào)胰島素應(yīng)用的重要性，沒(méi)有與醫(yī)療保健小組溝通絕不要停止胰島素治療；

3)評(píng)估血糖控制目標(biāo)，合理使用短效或速效胰島素；

4)應(yīng)用藥物治療發(fā)熱及感染；

5)惡心嘔吐時(shí)起始應(yīng)用易消化的包含碳水化合物與鹽的食物；

6)家庭成員的日常護(hù)理教育及記錄，包括評(píng)估及記錄體溫、血糖、尿酮、血酮、胰島素用藥、口服藥及體重。同樣，在長(zhǎng)期服務(wù)部門(mén)充分監(jiān)督及職工教育可以預(yù)防許多因?yàn)槟昀厦撍虿荒芗皶r(shí)識(shí)別而治療的HHS入院。

家用糖酮檢測(cè)儀的使用可以早期識(shí)別將要發(fā)生的酮癥酸中毒，也可以幫助在家里指導(dǎo)胰島素治療，還可能預(yù)防DKA入院，該儀器在針刺手指血水平檢測(cè)β-羥基丁酸，目前已有商品化儀器。

因?yàn)榻?jīng)濟(jì)問(wèn)題停用胰島素的是DKA發(fā)生的一個(gè)普遍原因，在保健實(shí)施系統(tǒng)中是一個(gè)突出問(wèn)題，不僅花費(fèi)貴而且臨床病情重。胰島素中斷及依從性差在城內(nèi)及少數(shù)人群中占了DKA入院的大半數(shù)。臨床上一些貧困患者認(rèn)為他們依從性差或者DKA繼續(xù)高頻率發(fā)生的原因與一些社會(huì)文化經(jīng)濟(jì)問(wèn)題相關(guān)，諸如讀寫(xiě)能力差、財(cái)政資源有限、衛(wèi)生保健資源有限等。這些結(jié)果表明當(dāng)前提供患者教育及醫(yī)療保健的模式存在明顯的缺陷。在非裔美國(guó)人及其它少數(shù)社區(qū)談到健康問(wèn)題，需要清楚的認(rèn)識(shí)到一個(gè)事實(shí)就是這些人群在對(duì)糖尿病的行為反應(yīng)上是十分不同的。

很多重要資源是花費(fèi)在住院成本上，DKA的發(fā)生意味著成年1型糖尿病患者每4美元就有大于1美元是直接花在醫(yī)療護(hù)理上，而多次發(fā)生DKA意味著每2美元就有1美元花在醫(yī)療上。根據(jù)美國(guó)DKA住院的年均人數(shù)135,000，每位患者的平均花費(fèi)是17,500美元，DKA患者的每年住院費(fèi)用超過(guò)24億美元。近來(lái)的一項(xiàng)研究報(bào)道由于短期難以控制的糖尿病包括DKA的醫(yī)療負(fù)擔(dān)十分沉重(28億美元)。不過(guò)，由于并發(fā)癥的存在，糖尿病的長(zhǎng)期影響及它的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能更要引起注意。由于大部分DKA病例是發(fā)生在已知的糖尿病患者或者先前發(fā)生過(guò)DKA患者，因此需要重視預(yù)防，更改資金投入方向、更好的護(hù)理與教育計(jì)劃包括種族及個(gè)人的醫(yī)療保健信念以便制定個(gè)體化預(yù)防方案。此外，應(yīng)該把資源花在初級(jí)護(hù)理提供者及學(xué)校全體職員的教育上，以便能夠識(shí)別出糖尿病危象的征兆及體征，或者新發(fā)糖尿病患者能夠在更早期診斷。最近的研究表明任何類(lèi)型的營(yíng)養(yǎng)教育可以減少住院率。事實(shí)上，糖尿病自我管理教育指南已發(fā)展為可以識(shí)別出的十條詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)。