西蒙 等

引言

糖尿病酮癥酸中毒在1型及2型糖尿病患者中均可發(fā)生，并且是兒童糖尿病患者發(fā)病和死亡的首要原因。與成人不同，兒童患者的主要死亡原因?yàn)榘l(fā)生腦水腫。本文將回顧兒童DKA的病理生理及并發(fā)癥，并討論現(xiàn)行的治療原則。

病理生理學(xué)

發(fā)病率

通常，在初發(fā)及確診的糖尿病患者中，1型糖尿病患者DKA的發(fā)病率均較高。歐洲和美國(guó)的研究評(píng)估了糖尿病首發(fā)癥狀中DKA的發(fā)生率，1型糖尿病患者為15%～70%（5歲以下患者風(fēng)險(xiǎn)最高），2型糖尿病患者為5%～25%。兩種類型糖尿病間DKA發(fā)病的顯著差異受特定人群糖尿病發(fā)病率及醫(yī)療保健效力差異的影響。在確診的1型糖尿病患者中，發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)為每人每年1%～10%，2型糖尿病患者DKA發(fā)病率則明顯低于1型。

病因

DKA的發(fā)生原因?yàn)橐葝u素絕對(duì)缺乏或胰島素相對(duì)缺乏伴兒茶酚胺、胰高血糖素、皮質(zhì)醇及生長(zhǎng)激素等胰島素拮抗激素水平升高。在新診斷的1型糖尿病及接受胰島素治療而漏打胰島素的糖尿病患者中可見(jiàn)胰島素絕對(duì)缺乏。胰島素相對(duì)缺乏患者體循環(huán)內(nèi)尚存少許胰島素，然而，在應(yīng)對(duì)諸如肥胖、外傷、膿毒血癥和胃腸道疾病等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，具分解代謝作用的胰島素拮抗激素水平升高，且超過(guò)體內(nèi)尚存的胰島素的合成代謝作用。

圖1 DKA的病理生理學(xué)

由此，分解代謝狀態(tài)加速，引起高血糖、高酮體血癥及高滲等典型DKA表現(xiàn)。高血糖源于外周葡萄糖吸收障礙伴肝糖異生、糖原分解增多，同時(shí)，脂肪分解增強(qiáng)致酮體產(chǎn)生，二者共同導(dǎo)致機(jī)體高滲狀態(tài)。高滲性利尿作用導(dǎo)致機(jī)體脫水及電解質(zhì)丟失。嚴(yán)重時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，由于無(wú)法排泄糖和酮體，高滲狀態(tài)加重。這通過(guò)胰島素拮抗激素釋放進(jìn)一步互相影響。

代謝性酸中毒在DKA中幾乎均為酮癥酸中毒，乳酸性酸中毒不常見(jiàn)，除非DKA是一種繼發(fā)現(xiàn)象，如繼發(fā)于膿毒血癥等。

然而，經(jīng)治療，酸中毒的病因可能改變，高氯血癥（繼發(fā)于補(bǔ)液）可變?yōu)橹饕颉?/p>

DKA的病理生理過(guò)程概述如圖1。

診斷

年幼兒童（尤其是嬰兒）的糖尿病診斷常被延誤，這是由于此類患者常缺乏多尿、多飲、體重下降這些典型成人糖尿病三聯(lián)征表現(xiàn)。這或許可在一定程度上說(shuō)明這一年齡組初發(fā)DKA病情嚴(yán)重程度增加的原因。

診斷DKA的生化指標(biāo)如下：

表1 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)分對(duì)腦水腫嚴(yán)重程度分級(jí)

高血糖（血糖＞11mmol/L）

靜脈PH＜7.3或碳酸氫根＜15mmol/L

血酮

血糖正常的酮癥酸中毒少見(jiàn)，但可發(fā)生于治療不全面或僅攝入極少量碳水化合物的患兒。

病情嚴(yán)重程度分類如下：

若干年齡相關(guān)危險(xiǎn)因素和臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與腦水腫進(jìn)展及死亡有關(guān)。這將在“死亡率和腦水腫”中詳細(xì)介紹。

治療

兒童DKA的治療很大程度上與成人DKA相似，即：

1. 外源性胰島素

2. 靜脈液體治療

3. 補(bǔ)充電解質(zhì)

然而，成人和兒童DKA間存在的一些重要差別可能影響治療：

兒童糖尿病酮癥酸中毒常表現(xiàn)更為嚴(yán)重

兒童更易于發(fā)展為腦水腫

一定程度上，治療可能加重腦水腫

基礎(chǔ)治療

ABC療法

給氧。神志不清無(wú)法維持呼吸道通暢是病情惡化的征兆，這很可能是腦水腫所致。神志不清時(shí)應(yīng)緊急給予快速靜脈注射高滲溶液（3%高張生理鹽水3～5ml/kg，或甘露醇0.5g/kg）和開(kāi)放氣道。若病人已瀕死，則需氣管插管。然而，無(wú)論患者自身肺泡二氧化碳分壓多少，均應(yīng)避免過(guò)度換氣。留置鼻胃管可降低胃內(nèi)容物誤吸的危險(xiǎn)。通過(guò)建立兩路靜脈通路確保外周靜脈注射通暢。根據(jù)是否存在如心動(dòng)過(guò)速、低血壓、血乳酸水平升高（＞ 3 mmol/L）等血容量不足體征決定是否給予快速液體注射。僅毛細(xì)血管再灌注并非唯一的體征?？焖傺a(bǔ)液需謹(jǐn)慎，且只能分次進(jìn)行（詳見(jiàn)液體治療）。

神志水平的評(píng)估

腦水腫可有臨床表現(xiàn)，但最初可能僅引起感覺(jué)神經(jīng)中樞輕度改變。Marcin及其研究團(tuán)隊(duì)已公布一項(xiàng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)分，這一評(píng)分體系執(zhí)行快速、可重復(fù)使用，且與格拉斯哥昏迷評(píng)分相符（表1）。這一評(píng)分體系可作為腦水腫早期預(yù)警信號(hào)?；颊叱霈F(xiàn)任何腦水腫征象都必須迅速有效地進(jìn)行治療。

患者體重

這對(duì)確定液體治療方案及藥物劑量十分重要。

發(fā)熱時(shí)給予抗生素

DKA患者未合并感染時(shí)亦常見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，然而，若患兒發(fā)熱，在行病原體培養(yǎng)后即經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素。

針對(duì)性治療

胰島素治療

胰島素對(duì)抑制脂肪分解及酮體合成十分重要。生理學(xué)研究表明，低劑量胰島素（0.1 U/kgh）60分鐘內(nèi)可在血漿中達(dá)穩(wěn)定水平，為100～200U/ml，這足以拮抗胰島素抵抗、抑制脂肪分解和酮體產(chǎn)生，同時(shí)還能在抑制糖異生及周圍葡萄糖攝取中最大限度地發(fā)揮作用。在治療初期快速大量靜脈注射胰島素可能增加腦水腫風(fēng)險(xiǎn)，這或許是由于激活了細(xì)胞膜Na+/H+轉(zhuǎn)運(yùn)體，使細(xì)胞內(nèi)Na+隨著高滲液體轉(zhuǎn)移而升高，故不推薦。最新指南建議避免大劑量快速注射胰島素，并延遲胰島素輸注，直到液體療法開(kāi)始后1～2小時(shí)。

液體療法

液體療法目的有二：(1) 當(dāng)血容量不足時(shí)進(jìn)行液體復(fù)蘇（見(jiàn)ABC療法）；(2)補(bǔ)充繼續(xù)脫水所致的液體量不足。

液體復(fù)蘇 伴隨血流動(dòng)力學(xué)障礙的休克在DKA中不常見(jiàn)，故快速液體注射需謹(jǐn)慎。當(dāng)快速補(bǔ)液以恢復(fù)血容量時(shí)（如心動(dòng)過(guò)速、低血壓患者），一般推薦在第1～2小時(shí)予0.9%生理鹽水，按10～20ml/kg給藥，必要時(shí)重復(fù)。筆者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及實(shí)踐則是基于如下觀點(diǎn)：在前4小時(shí)內(nèi)，按最大劑量20ml/kg給藥，若患者仍低血壓，則需考慮的休克原因開(kāi)始變化。持續(xù)血容量不足提示膿毒血癥可能性增大。

補(bǔ)液 通常補(bǔ)液應(yīng)至少超過(guò)48小時(shí)。補(bǔ)充的液體包括生理需要量及繼續(xù)丟失量。不能給予低滲溶液，因?yàn)檫@可能增加腦水腫風(fēng)險(xiǎn)。因此，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為0.9%生理鹽水，當(dāng)血糖低于15mmol/L時(shí)，加5%～10%葡萄糖。尿量不常規(guī)參與補(bǔ)液量的計(jì)算。使用標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)價(jià)手段，如毛細(xì)血管充盈時(shí)間、皮膚腫脹、眼窩凹陷、囟門(mén)凹陷及粘膜干燥等，對(duì)DKA患兒進(jìn)行脫水程度的臨床評(píng)估并不準(zhǔn)確，發(fā)病前體重（如果有）則有助判斷。近期一項(xiàng)關(guān)于急診科DKA患兒的前瞻性研究表明，患兒平均失水約9%，故設(shè)定患兒脫水10%為重度DKA，5%為中度DKA是合理的（詳見(jiàn)“診斷” ）。

電解質(zhì)

DKA與血電解質(zhì)紊亂相關(guān)，主要是鈉、鉀和磷酸鹽。

鈉 健康人中，鈉作為最重要的細(xì)胞外陽(yáng)離子，影響細(xì)胞內(nèi)容量。DKA時(shí)，一些因素引起血漿鈉顯著降低，導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞內(nèi)容量及細(xì)胞外容量減少程度評(píng)估不可靠。首先，高血糖和血酮體引起高滲性利尿?qū)е聶C(jī)體液體丟失，隨著液體丟失，機(jī)體的總鈉量耗竭。第二，細(xì)胞外糖濃度增高（胰島素不足所致）造成高滲環(huán)境，進(jìn)而細(xì)胞內(nèi)液體外流引起假性低鈉血癥。因此，在液體治療和胰島素治療過(guò)程中，隨著血糖濃度降低，血鈉濃度總是會(huì)回升，然而這發(fā)生在有效滲透壓大幅下降時(shí)（主要源于葡萄糖不再作為細(xì)胞外高滲分子）。因此，必須計(jì)算校正血清鈉濃度以提供更精確的有效滲透壓變化評(píng)估。

校正血清鈉=實(shí)測(cè)Na++ 0.4[血糖(mmol/L)-5.5]

Hoorn等強(qiáng)調(diào)了在DKA治療過(guò)程中維持適當(dāng)有效滲透壓的重要性，他們指出，通過(guò)小幅度降糖或大幅提升血鈉，緩慢下降有效滲透壓，發(fā)生腦水腫的可能性較小。筆者對(duì)DKA的治療即是利用校正血清鈉濃度的變化作為調(diào)整液體量的依據(jù)。

鉀 DKA患兒機(jī)體總鉀量的不足約為3～6 mmol/kg，主要為細(xì)胞內(nèi)鉀儲(chǔ)備。血清鉀濃度可正常、升高或降低，但這只是簡(jiǎn)單反映了在治療開(kāi)始前，DKA已持續(xù)了多久。引起鉀丟失的原因若干，包括：胰島素不足、代謝性酸中毒、嘔吐、高滲性利尿所致的丟失以及血容量不足繼發(fā)的醛固酮增多。所有患者均應(yīng)補(bǔ)鉀。但如果血鉀＞5.5 mmol/L，應(yīng)延遲補(bǔ)鉀直到血鉀開(kāi)始下降或有尿液排出。一旦開(kāi)始胰島素治療，血鉀濃度可突然下降。

磷酸鹽 DKA時(shí)，細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽耗竭。然而，臨床上嚴(yán)重的低磷血癥只發(fā)生在超過(guò)24小時(shí)仍未恢復(fù)進(jìn)食者。沒(méi)有證據(jù)表明磷的補(bǔ)充有任何益處。此外，靜脈注射磷酸鹽治療可能誘發(fā)低鈣血癥。然而，在出現(xiàn)肌無(wú)力時(shí)，可以考慮用磷酸鹽。

圖2 DKA監(jiān)測(cè)記錄單范例

代謝性酸中毒和陰離子間隙

在DKA治療中，酸/堿比率的監(jiān)測(cè)很重要。最初的治療目的即糾正酮癥酸中毒。這可直接通過(guò)血酮體檢測(cè)（現(xiàn)可在床邊進(jìn)行）或間接通過(guò)計(jì)算陰離子間隙進(jìn)行評(píng)估。

陰離子間隙 =（Na + K）-（Cl + HCO3）

正常值＜18 mmol/L

然而，在臨床實(shí)踐中，酮癥的糾正通常是通過(guò)血?dú)夥治鲋械腜H和堿丟失進(jìn)行推斷。這一方法的主要局限在于，在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)混雜因素（特別是繼發(fā)于液體治療后的高氯血癥）影響了代謝性酸中毒的糾正。近期一項(xiàng)關(guān)于重癥DKA的研究表明，雖然酮癥酸中毒已糾正，代謝性酸中毒仍在開(kāi)始治療后20h持續(xù)存在（平均pH 7.31，堿丟失10mmol/L）。在這個(gè)過(guò)程中，氯離子所致的堿丟失從2%升至98%。

監(jiān)測(cè)

需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)DKA治療過(guò)程中患者臨床癥狀及生化指標(biāo)的變化。除了每小時(shí)用常規(guī)觀察圖表記錄生命體征和神志外，每24小時(shí)應(yīng)用流程圖記錄所有電解質(zhì)和血?dú)饨Y(jié)果也是有益的。流程圖例見(jiàn)圖2。

死亡率和腦水腫

兒童DKA腦水腫的發(fā)生率為1%，其中三分之二的病例發(fā)生于開(kāi)始治療的6～7小時(shí)。腦水腫是兒童DKA死亡的最常見(jiàn)原因，占兒童DKA死亡病例60%～90%。其他死因包括低血鉀和高血鉀（與心律失常有關(guān)）、膿毒血癥（包括毛霉菌?。⑽胄苑窝?、急性胰腺炎、顱內(nèi)靜脈血栓形成以及橫紋肌溶解癥。

雖然涉及血管性、高滲性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制，腦水腫原因尚不清楚。有若干與腦水腫相關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括：

年齡小

新診斷糖尿病

癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)

血漿尿素氮升高

初始pH＜ 7.1

發(fā)病時(shí)外周低碳酸血癥(PCO2＜ 2 kPa)

機(jī)械通氣相關(guān)的低碳酸血癥

前4小時(shí)補(bǔ)液＞40 ml/kg

碳酸氫鈉治療

治療過(guò)程中校正血清鈉水平上升緩慢或下降

大量胰島素治療

腦水腫是通過(guò)各種臨床癥狀和體征做出的臨床診斷，包括神志變化、頭痛、顱神經(jīng)麻痹、心動(dòng)過(guò)緩和高血壓。上述表現(xiàn)不典型，如果發(fā)病后腦水腫診斷延誤，則預(yù)后更差。

一旦考慮腦水腫，則立即開(kāi)始治療。應(yīng)用高滲生理鹽水（3%生理鹽水，3～5mg/kg）或甘露醇(0.5g/kg = 20%甘露醇2.5 ml/kg)的同時(shí)，進(jìn)行CT掃描。重復(fù)給藥直到神志轉(zhuǎn)清（這可能需要血清鈉水平達(dá)150～158 mmol/L）。

建議應(yīng)用高滲生理鹽水作為首選治療，原因如下：

1）血清鈉是影響有效滲透壓的最重要因素，并影響DKA時(shí)細(xì)胞內(nèi)容量（胰島素治療開(kāi)始后）。它在所有醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室都容易檢測(cè)（尤其在上班時(shí)間外）。

2）高鈉血癥（150～158 mmol/L）對(duì)避免和逆轉(zhuǎn)腦水腫的臨床表現(xiàn)有效，這在血糖大幅下降的患者中最明顯。

3）甘露醇引起滲透性利尿且被迅速排泄，這意味著它是短效的。此外，滲透壓快速變化危害更大。最后，由于存在另外的高滲分子（甘露醇），校正血清鈉不能再作為有效滲透壓的評(píng)估指標(biāo)。

總結(jié)

DKA是威脅生命的病癥，為了避免嚴(yán)重的發(fā)病及死亡，需盡早對(duì)DKA進(jìn)行針對(duì)性治療和監(jiān)測(cè)。臨床醫(yī)生通過(guò)以下鏈接：http://www.strs.nhs.uk或http://www.ispad.org.可獲得完整的治療指南。