美國匹茲堡大學醫(yī)療中心Magee 婦產醫(yī)院病理科

白雪娟1，楊 敏1 翻譯，趙澄泉2，傅新文3 審校

(1、中國人民解放軍總醫(yī)院；2、美國匹茲堡大學醫(yī)療中心Magee 婦產醫(yī)院；3、江西省人民醫(yī)院)

非典型鱗狀上皮細胞，不除外高度鱗狀上皮內病變(ASC-H)為細胞學形態(tài)顯示異常改變，并具有高度鱗狀上皮內病變(HSIL)的某些特征，但其又缺乏明確診斷HSIL的證據(jù)。因此，ASC-H可被認為是一類可疑或不確定的HSIL[1]。ASC-H可包括HSIL和一些與HSIL細胞學相似的良性病變，該分類反映了真性HSIL和與其相似表現(xiàn)病變的混合[2]。2001ASCCP 指南建議對液基PAP 結果為ASC-US的患者進行hrHPV DNA 測定，據(jù)報道美國ASC-US患者中約85%常規(guī)檢測hrHPV DNA[3]。少數(shù)研究表明對ASC-H 患者進行hrHPV DNA 檢測能大大降低陰道鏡檢查率，而不會增加漏診高級別鱗狀上皮內病變的風險[4～7]。

為了進一步明確hrHPV DNA 檢測對于ASC-H患者是否需要進行陰道鏡檢查的可行性，我們研究了來自于美國最大的婦產科醫(yī)院之一的細胞實驗室資料，涉及最大數(shù)量的ASC-H 病例，并有hrHPV 檢測和組織學隨訪結果。同時對轉化區(qū)內宮頸上皮(EC/TZS) 存在與否致ASC-H 判讀結果的影響亦進行了分析。

1 材料與方法

1.1 病例選擇和細胞學篩查 本回顧性研究通過計算機檢索2005年7月至2007年12月該醫(yī)院所有診斷為ASC-H 并并有hrHPV DNA 檢測的病例。診斷標準為發(fā)現(xiàn)小圓形鱗狀上皮細胞，胞漿少而致密，核增大，染色質增多，核膜不規(guī)則，我們判讀為ASC-H。

1.2 hrHPV DNA 檢測 對以下情況的患者進行hrHPV DNA的檢測：1)宮頸細胞學檢查發(fā)現(xiàn)意義不明確的非典型鱗狀上皮細胞；2)30歲以上婦女與宮頸細胞學檢查同時檢測；3) 常規(guī)檢測hrHPV DNA，不考慮患者年齡和細胞學涂片結果。hrHPV DNA 檢測使用FDA 認證的雜交捕獲實驗(HC2)。結果判讀分為陽性或陰性。該研究對于結果不確定或者殘余標本量不足以進行hrHPV DNA 檢測的患者則排除在外。

1.3 組織病理學隨訪組織病理學隨訪內容包括宮頸刮片、宮頸活檢、環(huán)型電切除、冷凍刀宮頸錐切。詳細記錄細胞學涂片檢查到陰道鏡檢查、宮頸活檢、組織病理學檢查的時間。CIN 改變分為CIN 2/3和CIN 1 兩個級別，組織學切片由兩位診斷醫(yī)師重新讀片，確認診斷結果。對于有2次或以上病理檢查的患者我們只記錄其最高級別病變。所有數(shù)據(jù)依據(jù)年齡和EC/TZS 情況分組。

1.4 統(tǒng)計學分析 在95%可信區(qū)間(CI)比較hrHPV DNA 檢測率使用Wald 檢驗。組間數(shù)據(jù)比較使用列聯(lián)表分析，基于卡方檢驗或費舍爾精確檢驗(小數(shù)目)，統(tǒng)計學分析軟件為SAS9.1 系統(tǒng)(SAS Institute Inc.,Cary,NC)。P＜0.05 認為差異有顯著性意義。

2 結果

2.1 ASC-H 患者hrHPV DNA的檢出率

從2005年7月1 日到2007年12月31 日，共有277,400 宮頸細胞學檢查，其中包括270,338例(97.5%) 新柏氏TPPT和7,062例(2.5%)傳統(tǒng)巴氏涂片。診斷為ASC-H1,646例，其中1,619例TPPT，27例傳統(tǒng)巴氏涂片。ASC-H的總檢出率為0.59%，在TPPT 中為0.60%，傳統(tǒng)巴氏涂片中為0.38%。在1,619例婦女中，1,187例 (73.3%) 同時進行hrHPV DNA 檢測?；颊吣挲g14～88歲，平均年齡34歲，中位年齡30歲。hrHPV DNA 陽性患者占49.6%(589/1187)，該陽性率在ASC-H 患者的低年齡組較高，尤其20歲以下是一個感染高峰時期，占82.4%。年齡大的患者組感染率明顯下降，見表1。

2.2 組織病理學隨訪結果

表1 hrHPV 感染和年齡與伴有或不伴有宮頸管/移行區(qū)成分(TZ/ECS)關系

2005年7月～2007年6月期間有926例診斷為ASC-H、同時有hrHPV DNA 檢測結果的患者進行組織病理學隨訪結果統(tǒng)計學調查，505例至少有一次隨訪的宮頸活檢記錄。其中257例 (50.9%)hrHPV DNA 陽性，248例(49.1%)示陰性。505例患者年齡范圍15～87歲(平均年齡34歲，中位年齡31歲)。平均隨訪時間(從細胞學診斷為ASC-H到最后一次宮頸活檢)為75 天(0 天～19個月)，見表2。

表2 不同年齡組段HPV 陽性和陰性在ASC-H 婦女的組織學隨訪統(tǒng)計結果

2.3 檢測hrHPV DNA 對診斷CIN2/3 級病變的陽性預測值、陰性預測值、敏感度和特異度 就ASC-H本身而言，對于CIN2/3 級病變陽性預測值為17.2%。然而，當ASC-H細胞學判讀結果與陽性hrHPV DNA 檢測結果結合時，其陽性預測值增加兩倍，達到32.7%。陰性hrHPV DNA的陰性預測值為98.8%(排除CIN2/3 級病變的可能性)，同時檢測hrHPV DNA 來監(jiān)測CIN2/3 級病變的敏感度和特異度分別為96.6%和58.6%。按年齡將病人分為2組<40歲和≥40歲時，其敏感度和特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為96.1%、100.0%，54.0%、68.4%、35.8%、20.8%,98.1%、100.0%。

2.4 宮頸細胞學中EC/TZ 存在和細胞學CIN 檢測的關系

EC/TZ 存在與否在宮頸細胞學檢測中對組織病理學隨訪診斷CIN2/3 級或CIN1 級病變在各年齡段中均無明顯差異。

3 討論

本研究通過檢測hrHPV DNA 對高級別非典型增生這一組織學診斷進行風險評估。其中hrHPV DNA的檢出率為49.6%，不同的報道中hrHPV DNA檢出率有明顯變化 (33.3 至85.6%)。關于hrHPV DNA 檢出率不同的另一種可能解釋是感染HPV 病毒的流行人口分布不同。對北美和歐洲婦女進行大規(guī)模篩查中，通過人工方法對傳統(tǒng)抹片和液基細胞學檢測判讀為陰性的患者，其hrHPV DNA 檢出率(FDA 認證的HC2 方法)為5.4%到32.7%[8]。據(jù)報道應用ThinPrep 影像系統(tǒng)對TPPT 進行初步篩選，在1000例細胞學正常的30歲-35歲婦女中hrHPV DNA 檢出率僅為3.9%[9]。我們最近研究證實這點，通過對8000 多例TPPT 標本，對細胞學陰性婦女行HC2 hrHPV DNA 檢測結果，檢出率僅為2.9 %。在我們的報告中hrHPV DNA的檢出率可能在一定程度上受研究人群平均年齡高于美國總體風險人群年齡的影響。ALTS 研究報道細胞學檢查陰性的婦女hrHPV DNA 檢測率比我們的研究結果高11倍(32.7 %比2.9 %)[10，11]。

本研究中hrHPV DNA 檢出率在小于20歲年輕婦女中示感染高峰(82.4%)，30歲之后顯著減少。與其他研究結論相符，如果按年齡分層(＜30歲和≥30歲)，hrHPV DNA 陽性在高年齡組(39.5%)顯著低于低年齡組(61.2%)。ALTS 研究表明，193例ASC-H婦女中位年齡24歲，但我們的研究人群中位年齡30歲，平均年齡34歲。與ASC-H 形態(tài)學相近的變化包括萎縮性改變、反應和修復性變化、裸核，角化和不成熟化生細胞，眾多變化可能對ASC-H 婦女hrHPV DNA 檢測陰性的結果有一定影響，特別對于40歲以上婦女。

本研究隨訪505名ASC-H 婦女，CIN 病變檢出率在hrHPV DNA 檢測陽性者為62.3%(160/257)，顯著高于14.1%DNA 檢測陰性者(35/248)。病毒檢測陽性對CIN2/3的陽性預測值為32.7%，幾乎是ASCH 而沒有HPV 檢測CIN2/3 陽性預測值的2倍(17.2%)。hrHPV DNA 陰性對CIN2/3的陰性預測值為98.8%。如僅包括40歲及以上年齡的婦女，其陰性預測值為100%。

30～39歲hrHPV DNA 陽性的ASC-H 婦 女，CIN2/3的檢出率最高(46.3%)。小于40歲的ASC-H婦女，組織學隨訪診斷為CIN2/3 者為21.1%，明顯高于40歲以上年齡組(7.6%)。中老年組較低感染率將增加hrHPV DNA 檢測的特異性。此外，這個年齡組的陰性預測值( ≥40歲)提高到100%，這意味著輔助hrHPV DNA 檢測對ASC-H 婦女將有助于最大限度地評估發(fā)生CIN2/3的風險，尤其是在老年人群中。即便是數(shù)據(jù)有限的ALTS 研究結果也顯示hrHPV DNA 檢測可能會有益于評價判讀為ASC-H的老年婦女[1]。

hrHPV DNA 檢測的高陰性預測值進一步表明：子宮頸細胞學結果為ASC-H的婦女，hrHPV DNA檢測為陰性可只需要定期隨訪檢查而不必進行陰道鏡檢查。另一方面，ASC-H 病例hrHPV 陽性的特異性相對較低，所以應謹慎對病人解釋這些結果，以減少病人的心理壓力。

我們的研究提示ASC-H 病例中EC/TZS 存在與否并不影響hrHPV DNA 檢測率及后續(xù)隨訪組織病理結果。這一結果與我們最近的研究結果一致，在宮頸細胞學檢查正常，LSIL 或HSIL個群婦女中，HC2 hrHPV DNA 檢測率與是否存在EC/TZ 無關[12]。

總之，這項大規(guī)模的ASC-H 患者的研究顯示：hrHPV DNA 檢測對CIN2/3組織病變具有極高的陰性預測值，在40歲及以上女性中達到100%。hrHPV DNA 檢測對CIN2/3組織病變的陽性預測值可提高2倍。常規(guī)對所有ASC-H 婦女檢測hrHPV DNA 是有益的，可以借助該結果合理制定治療方案。我們的數(shù)據(jù)和其他研究的結果提示，TPPT 判讀為ASC-H 結果且HC2 hrHPV DNA 檢測為陰性的婦女，可能只需要常規(guī)隨訪宮頸細胞學和進行hrHPV DNA 檢測，而不必使用陰道鏡檢查。hrHPV DNA檢測尤其適用于40歲及以上的ASC-H 患者。

[1]Sherman ME,Castle PE,Solomon D.Cervical Cytology of atypical squamous cells–cannot exclude high grade squamous intra-epithelial lesion (ASC-H):Characteristics and histologic outcomes.Cancer(Cytopathol),2006,108:298～305.

[2]Solomon D,Davey D,Kurman R,et al.The 2001 Bethesda System:terminology for reporting results of cervical cytology.JAMA,2002,287:2114～2119.

[3]Solomon D,Breen N,McNeel T.Cervical cancer screening rates in the United States and the potential impact of implementation of screening guidelines.CA Cancer J Clin.2007;57(2):105～111.

[4]Gupta S,Sodhani P,Chachra KL,Singh V,Sehgal A.Outcome of“atypical squamous cells” in a cervical cytology screening program:implications for follow up in resource limited settings.Diagn Cytopathol,2007,35:677～690.

[5]Wu HH,Allen SL,Kirkpatrick JL,Elsheikh TM.Reflex high-risk human papilloma virus DNA test is useful in the triage of women with atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion.Diagn Cytopathol,2006,34:707～710.

[6]Srodon M,Parry Dilworth H,Ronnett BM.Atypical squamous cells,cannot exclude high grade squamous intraepithelial lesion:Diagnostic performance,human papillomavirus testing and follow up results.Cancer (Cytopathol),2005,108:32～38.

[7]Reid-Nicholson M,Gatscha R,Riedel ER,Lin O.Atypical squamous cells,cannot exclude high grade intraepithelial lesion (ASCH):Does HPV matters? Diagn Cytopathol,2007,35:1～5.

[8]Tworek JA,Jones BA,Rabb S,Clary KM,Walsh MK.The value of monitoring human papillomavirus DNA results for Papanicolaou tests diagnosed as atypical squamous cells of undetermined significance.Arch Pathol Lab Med,2007,131:1525～1531.

[9]Cibas ES,Hong X,Crum CP,Feldman S.Age-specific detection of high risk HPV in cytologically normal,computer-imaged ThinPrep Pap samples.Gynecol Oncol,2007,104(3):702～706.

[10]Zhao C,Elishaev E,Yuan KH,Yu J,Austin RM.Very low Human Papillomavirus DNA prevalence in mature women with negative computer-imaged liquid-based Pap tests.Cancer (Cytopathol),2007,111:292～297.

[11]Tworek JA,Jones BA,Rabb S,Clary KM,Walsh MK.The value of monitoring human papillomavirus DNA results for Papanicolaou tests diagnosed as atypical squamous cells of undetermined significance.Arch Pathol Lab Med,2007,131:1525～1531.

[12]Zhao C,Austin RM.Human papillomavirus DNA detection in ThinPrep Pap test vials is independent of cytologic sampling of the transformation zone.Gynecol Oncol,2007,107:231～235.

選擇翻譯

Arch Pathol Lab Med.132(12):1874～1881,2008.