莊興俊,歐娟娟,高云姝,高百春,顧 軍

(解放軍第四〇一醫(yī)院綜合科,青島266071)

胰腺癌(pancreatic carcinoma)是常見消化道惡性腫瘤之一,其惡性程度高,進(jìn)展快,具有發(fā)現(xiàn)晚、病程短、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等特點,其發(fā)病率占惡性腫瘤的1%～2%,占惡性腫瘤死因的第4位[1]。姑息手術(shù)治療的平均生存期僅5.7個月[2],且對放、化療均不敏感,現(xiàn)已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界面臨的一個重大診療難題。高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)作為一種新型的高溫超聲熱療技術(shù),因其具有超聲的高指向性、穿透性,又可非選擇性殺傷腫瘤的特性,逐漸應(yīng)用于腫瘤的治療。本研究統(tǒng)計2007年6月至2008年12月采用HIFU聯(lián)合放射治療的35例胰腺癌患者的臨床資料,評價其在治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 35例胰腺癌患者中男18例,女17例;年齡36～83歲,平均55.5歲。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC,1997年)臨床分期,Ⅲ期22例,Ⅳ期13例。消化道癌相關(guān)抗原(CA19-9)及癌胚抗原(CEA)均升高。腫瘤發(fā)生部位:胰頭部23例(65.71%)胰體部10例(28.57%),胰尾部2例(0.05%)。全部病例均經(jīng)影像學(xué)檢查、手術(shù)探查或病理檢查證實。

1.2 應(yīng)用設(shè)備及治療方法 全組病例均按CT/M RI掃描,行三維適行放射治療,照射野超出腫瘤邊緣2～3cm,放射治療胰頭癌時包括胰、十二指腸淋巴結(jié)、肝門部淋巴結(jié)、腹腔動脈周圍淋巴結(jié)和胰上淋巴結(jié)等。放射治療胰體癌、胰尾癌時包括胰上淋巴結(jié)、胰下淋巴結(jié)、腹主動脈旁淋巴結(jié)和脾門淋巴結(jié)等。放射劑量為66～72Gy,且保證75%肝臟體積受照射劑量小于25Gy,50%腎臟體積受照射劑量小于 12Gy。常規(guī)分割照射(每次1.8～2.0Gy)。放射治療后 2周內(nèi)行 HIFU治療3次,HIFU設(shè)備為上海愛申醫(yī)療設(shè)備有限公司HIFU2000,最大輸入電功率為8w,治療深度為20～150mm,治療介質(zhì)為脫氣自來水。實測焦域為3mm×3mm×8mm,效應(yīng)焦域為6mm×6mm×10mm,應(yīng)用點累積形成治療陣。治療參數(shù):(1)輸出功率1～2kw,平均115kw;(2)單元發(fā)射時間為0.1～0.2s;(3)間歇時間0.2～0.4s,每次治療發(fā)射脈沖點數(shù)10次,步距、行距及層距分別為5、5、8mm。實際治療過程中治療點的劃分和焦點的位移在自控狀態(tài)下由計算機控制執(zhí)行。HIFU治療前2～3d禁食易產(chǎn)氣食物,治療前禁食,治療時取仰臥位,中上腹暴露,充分涂抹超聲耦合劑,治療探頭與皮膚緊密接觸(水溫30～32℃)。根據(jù)已標(biāo)記的體表標(biāo)志,在機載探頭監(jiān)控下截取最佳聲像圖,確定包括瘤體及其周圍組織20mm以上的治療范圍。根據(jù)腫瘤大小分次治療,每例患者平均進(jìn)行3次HIFU治療,最多5次。每次治療時間為45～60min,每次治療間隔時間為2～3d。

1.3 療效評價

1.3.1 臨床受益反應(yīng)(CBR)按照參考文獻(xiàn)[3]評定標(biāo)準(zhǔn),鎮(zhèn)痛藥物劑量減少大于或等于50%;疼痛強度減輕大于或等于50%;體力狀況改善 KPS(karnofsky performance status)評分大于或等于20分;體重增加大于或等于7%,非體液潴留。具有以上1項指標(biāo)改善、持續(xù)4周以上、且無1項指標(biāo)惡化者均可評為臨床受益病例。

1.3.2 腫瘤客觀療效 參照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)[4],分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD),CR為所有可見病變完全消失維持4周以上;PR為腫塊縮小50%以上,維持4周;SD為腫塊縮小不到50%或增大未超過25%;PD為一個或多個病變增大25%以上或出現(xiàn)新病變。有效率為達(dá)到CR和PR的人數(shù)占所治療人數(shù)的百分?jǐn)?shù)。

1.3.3 CA199、CEA濃度檢測 治療前后分別抽取患者空腹靜脈血5mL,分離血清-70℃保存,測定用化學(xué)發(fā)光免疫分析法,試劑盒由美國羅氏公司提供,操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.4 不良反應(yīng) 參照WHO標(biāo)準(zhǔn)評定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析,所有數(shù)據(jù)以表示,采用One-Way ANOVA進(jìn)行方差分析及t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CBR及腫瘤客觀療效 HIFU治療后共20例患者臨床受益,CBR率達(dá)57.14%。HIFU止痛效果確切,全組有上腹痛、腰背部疼痛者14例,放療前均需服用不同程度的止痛藥物,治療后4例疼痛完全消失,停用止痛藥;8例疼痛減輕,止痛藥物減量或停用,止痛有效率為85.7%。治療后CR 4例、PR 18例、SD 8例、PD 5例,有效率為62.9%。17例患者飲食改善或者體重增加。

2.2 CA19-9、CEA 濃度檢測 與治療前比較,CA19-9、CEA濃度均明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),見表1。

表1 治療前后CA19-9、CEA濃度比較(u/mL

表1 治療前后CA19-9、CEA濃度比較(u/mL

與治療前比較,*:P＜0.05,**:P＜0.01。

時間 CA19-9 CEA治療前 120.21±34.58 53.76±17.35治療后 39.73±14.37* 33.85±14.79**

2.3 不良反應(yīng) 部分患者放療后出現(xiàn)血細(xì)胞下降及納差、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng),經(jīng)加強支持及對癥處理后緩解,未發(fā)生腸、腎、脊髓損傷等并發(fā)癥。35例患者共進(jìn)行110次HIFU治療均未采用麻醉。治療過程中患者未發(fā)生皮膚燒傷、臟器穿孔、大出血、腹膜炎及膽汁或胰液滲漏等并發(fā)癥。無骨髓抑制及血液學(xué)毒性,未出現(xiàn)嚴(yán)重阻塞性黃疸。10例在治療時有輕度的溫度感。

3 討 論

胰腺癌為消化道常見惡性腫瘤,其惡性程度高,由于其起病隱匿,進(jìn)展迅速,癥狀不典型,約80%患者確診時已是晚期,故預(yù)后極差。患者1年生存率低于25%,手術(shù)切除者5年生存率低于5%,局部進(jìn)展期和伴轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者中位生存時間分別為6～10個月和3～6個月[5]。晚期胰腺癌的治療目前主要以手術(shù)治療為主,以放、化療及基因免疫治療等為輔的綜合治療,但并未在延長患者生存時間方面有所突破,因此,探討對中晚期胰腺癌有效的綜合治療方法是提高胰腺癌總體生存率及生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在。放射治療對無法進(jìn)行手術(shù)根治的局部晚期胰腺癌患者緩解癥狀較為有效,已成為國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者的共識[6],但單純放療中位生存期僅8個月。HIFU治療機利用超聲波具有組織穿透性和可聚焦性等物理性能,將體外低能量超聲波聚焦在體內(nèi)腫瘤病灶處產(chǎn)生熱效應(yīng)使靶區(qū)內(nèi)組織在0.5～1.0s內(nèi)驟升至70～100℃高溫,從而使腫瘤組織出現(xiàn)凝固性壞死;此外,焦點區(qū)高能超聲波產(chǎn)生瞬間空化效應(yīng),使靶區(qū)內(nèi)細(xì)胞的膜性結(jié)構(gòu)產(chǎn)生瞬態(tài)壓縮和膨脹,直至崩潰,細(xì)胞的膜性結(jié)構(gòu)失去連續(xù)性,導(dǎo)致細(xì)胞器破裂等不可逆損傷,從而達(dá)到治療腫瘤的目的[7]。

晚期胰腺癌患者主要癥狀為劇烈腹痛,目前多采用口服阿片類鎮(zhèn)痛藥物治療或術(shù)中注射神經(jīng)破壞性藥物?？诜⑵愭?zhèn)痛藥物不良反應(yīng)多,長期服用,其藥效逐漸降低且易產(chǎn)生病態(tài)嗜好及成癮。放療聯(lián)合HIFU治療胰腺癌的過程中,在抑制癌細(xì)胞大量增殖的同時病變組織細(xì)胞受熱,促使凝固性壞死的發(fā)生,阻止疼痛性遞質(zhì)的合成與釋放;同時病灶周圍組織血管擴張,微循環(huán)加快,從而加快局部疼痛性遞質(zhì)的清除;并且,HIFU治療克服了胰腺癌組織中存在大量對放射線抵抗的腫瘤細(xì)胞這一治療瓶頸,使腫瘤組織得到最大程度的殺傷效應(yīng)。

CBR是近年來廣泛用于評價晚期胰腺癌的療效標(biāo)準(zhǔn),評價內(nèi)容包括治療前后疼痛強度、止痛劑用量、體力狀況及體重變化等4個指標(biāo)。此指標(biāo)反映了胰腺癌治療的策略由單純追求客觀緩解率轉(zhuǎn)向緩解癥狀、改善生活質(zhì)量為主要目標(biāo)的趨勢。本文結(jié)果表明HIFU能有效緩解疼痛癥狀,CBR率高達(dá)57.14%。本研究在110次治療過程中不伴疼痛,無需麻醉;未發(fā)現(xiàn)皮膚燒傷、臟器穿孔、大出血及腹膜炎等并發(fā)癥,未見骨髓抑制及血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)。

腫瘤標(biāo)志物也是目前評價胰腺癌療效的一個有效指標(biāo)[8]。CEA為胚胎性致癌抗原,為檢測胰腺癌常用標(biāo)志物之一。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物,是迄今報道的對胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。將腫瘤標(biāo)志物CA19-9和CEA聯(lián)合進(jìn)行檢測對胰腺癌療效評定、監(jiān)測復(fù)發(fā)及預(yù)后的判定有一定優(yōu)勢[9]。本研究結(jié)果顯示,治療前后CA19-9、CEA血清濃度明顯下降,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義,說明放療聯(lián)合HIFU治療對胰腺癌患者腫瘤活性有明顯抑制作用。

綜上所述,放療聯(lián)合HIFU治療晚期胰腺癌能取得較好的療效,延緩腫瘤進(jìn)展,提高生活質(zhì)量,對腫瘤標(biāo)記物也有下調(diào)作用,治療安全性高,為晚期胰腺癌治療提供了有效途徑。

[1]王海燕.胰腺癌治療進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊,1999,26(5):300.

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[5]Haller DG.New perspectives in the management of pancreas cancer[J].Semin Oncol,2003,30(Suppl 11):3.

[6]王國民,趙森.胰腺癌的放射治療進(jìn)展[J].腫瘤,1998,18(1):52.

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[9]Ni XG,Bai XF,Mao YL,et al.The clinical value of serum CEA,CA19-9,and CA242 in the diagnosis and prognosis of pancreatic cancer[J].Eur J Surg Oncol,2005,31(2):164.