布倫 ,唐發(fā)寬 ,齊幟 ,華寧,陸宏

阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者常規(guī)的治療方案,但仍有相當(dāng)一部分患者會復(fù)發(fā)缺血事件。近年來,與臨床缺血事件發(fā)生可能有關(guān)的抗血小板藥物的抵抗現(xiàn)象越來越引起人們的重視。研究表明,阿司匹林和氯吡格雷的抵抗會同時(shí)存在[1]。血栓彈力圖(thrombelastography,TEG)可以對血液中的凝血、血小板聚集、纖溶等變化進(jìn)行全過程動態(tài)監(jiān)測,在冠心病抗栓治療、評估血小板活性和觀察抗血小板聚集效果等方面能夠起到不可替代的作用。本研究應(yīng)用TEG方法測定服用阿司匹林和氯吡格雷后的血小板抑制率,探討其與PCI術(shù)后患者復(fù)發(fā)缺血事件的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2008年9月～2009年6月在本院心內(nèi)科住院并行擇期PCI手術(shù)的患者118例,其中穩(wěn)定型心絞痛患者71例,不穩(wěn)定型心絞痛患者47例。所有患者術(shù)前至少提前72 h服用阿司匹林腸溶片(德國拜耳公司)和氯吡格雷(賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司)。服用方法:阿司匹林腸溶片300 mg/d,PCI術(shù)后1個(gè)月改為100 mg/d,均早餐后服用;氯吡格雷首次負(fù)荷量300 mg,以后75 mg/d,早餐后服用。入選患者同時(shí)常規(guī)服用他汀類、硝酸酯等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):①2周內(nèi)發(fā)生的急性心肌梗死;②對阿司匹林或氯吡格雷有禁忌癥;③凝血酶原時(shí)間(PT)超過正常115倍;④血小板低于100×109/L;⑤有出血病史;⑥貧血(血紅蛋白低于100 g/L);⑦腎功能不全(血肌酐＞221 μ mol/L)。

1.2 方法 使用5000型TEG凝血分析儀(美國Haemoscope公司),試劑包括高嶺土(含1%Kaolin液)、激活劑F(由蝮蛇血凝酶和血小板ⅩⅢa因子混合而成)、花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)。PCI術(shù)后3 d晨起空腹抽靜脈血,置含3.13%檸檬酸鈉和肝素鉀的采血管內(nèi),2 h內(nèi)應(yīng)用TEG分析儀進(jìn)行檢驗(yàn)。AA和ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率由計(jì)算機(jī)軟件根據(jù)以下公式計(jì)算:

1.3 隨訪 對患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪,隨訪方式包括住院及門診隨診、電話訪問,以確定不良缺血事件的發(fā)生。缺血事件定義為致死或非致死性心肌梗死、急性或亞急性血栓、需要再次住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、腦卒中等。根據(jù)有無再發(fā)缺血事件,將患者分為缺血事件組和非缺血事件組兩組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以(±s)表示,組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床缺血事件 隨訪期間22例(18.6%)發(fā)生缺血事件,其中亞急性血栓6例,需要住院治療的不穩(wěn)定心絞痛15例,腦卒中1例。所有事件均發(fā)生在阿司匹林和氯吡格雷治療期間。

2.2 兩組患者臨床資料的比較 缺血事件組和非缺血事件組在臨床特征及介入治療情況等方面均無顯著性差異。見表1。

表1 兩組患者臨床特征及介入治療情況的比較(例)

2.3 血小板抑制率 缺血事件組與非缺血事件組相比較,AA誘導(dǎo)的血小板抑制率無顯著性差異(P＞0.05),而ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率明顯減低(P＜0.01)。見表2。

表2 兩組患者血小板抑制率(%)

3 討論

近年來,雙聯(lián)抗血小板治療作為冠心病患者PCI術(shù)后常規(guī)用藥,已為當(dāng)今臨床心血管?？漆t(yī)生所普遍應(yīng)用。而臨床上仍有一部分患者會復(fù)發(fā)臨床缺血事件[2]。阿司匹林和氯吡格雷的抵抗現(xiàn)象引起人們越來越多的關(guān)注。

改進(jìn)后的TEG通過加入激活劑F因子來產(chǎn)生纖維蛋白網(wǎng)(MA值反映纖維蛋白水平)。當(dāng)加入血小板激活劑AA或ADP后,會激活未被抗血小板藥物抑制的血小板,并與纖維蛋白聯(lián)結(jié)形成血凝塊,此MA值反映纖維蛋白和活化的血小板共同形成的血凝塊強(qiáng)度。而服用阿司匹林(AA抑制劑)、氯吡格雷(ADP抑制劑)可以抑制部分血小板。因此,通過對比MA值,就可以計(jì)算出未被抑制的血小板比例,從而計(jì)算出抗血小板藥物的作用大小。由于TEG測量的血小板功能是以血栓的形成作為觀察指標(biāo),因此結(jié)果更穩(wěn)定,重復(fù)性更好,也更接近臨床。

本研究顯示,冠心病患者PCI術(shù)后缺血事件的發(fā)生與對氯吡格雷藥物的抵抗具有相關(guān)性;阿司匹林對血小板的抑制率在兩組患者間無顯著性差異,可能與患者對該藥物抵抗發(fā)生率較低,本研究入選的病例數(shù)有限相關(guān)。Lev等用TEG對150例擇期PCI患者研究發(fā)現(xiàn),阿司匹林抵抗發(fā)生率為9%～15%,氯吡格雷的發(fā)生率為24%[3],與本研究結(jié)果相近。

一些研究也顯示,血小板抑制的不足與冠狀動脈支架后血栓形成和臨床的缺血事件有關(guān)。2005年公布的CREST研究顯示,與無支架內(nèi)血栓患者相比,發(fā)生支架內(nèi)血栓患者的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯升高[4]。Wenaweser等發(fā)現(xiàn),發(fā)生支架內(nèi)血栓的患者,有52%呈現(xiàn)對阿司匹林和氯吡格雷抵抗[1]。Matetzky等報(bào)道,對于接受急診PCI的ST段抬高型急性心肌梗死的患者,ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率大于75%者其半年內(nèi)再發(fā)生心血管事件的可能性高達(dá)40%[5]。

由此可以推斷,對于阿司匹林、氯吡格雷發(fā)生抵抗的患者,增加藥物劑量,或加用其他抗血小板藥物,可能是減少該類患者冠脈事件發(fā)生的解決途徑。當(dāng)然,這還有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究。

[1]Wenaweser P,Dorffler MJ,Imboden K,et al.Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy[J].J Am Coll Cardiol,2005,45:1748-1752.

[2]Gurbel PA,Bliden KP,Guyer K,et al.Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting:results of the PREPARE POST-STEN TING Study[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(10):1820-1826.

[3]Lev EI,Patel RT,Maresh KJ.Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the role of dual drug resistance[J].J Am Coll Cardiol,2006,47:27-33.

[4]Gurbel PA,Bliden KP,SamaraW,et al.Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis:results of the CREST Study[J].J Am Coll Cardiol,2005,46:1827-1832.

[5]Matetzky S,Shenkman B,Guetta V,et al.Clopidog rel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction[J].Circulation,2004,109:3171-3175.