閆國(guó)良 熊旭東 李越華 李淑芳

慢性阻塞性肺疾病 （COPD）是常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，由于其患病人數(shù)多，死亡率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。如患者出現(xiàn)癥狀的加重和（或）需要增加藥物治療，被稱為COPD的急性加重（AECOPD）。頻繁AECOPD發(fā)作可導(dǎo)致患者肺功能的進(jìn)一步惡化、氣道炎癥加重和氣道定植菌的增加，病情難以逆轉(zhuǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)嚴(yán)重AECOPD的住院病死率高達(dá)11%[1]，入住ICU者病死率11% ～24%[2]。感染是COPD急性發(fā)作的誘因，而機(jī)體免疫功能的下降是AECOPD反復(fù)發(fā)生的內(nèi)因，如何調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫力在AECOPD綜合治療中至關(guān)重要。筆者在西藥治療基礎(chǔ)上加用瀉肺化痰活血方治療AECOPD，對(duì)患者的免疫功能較單純應(yīng)用西藥治療具有更好的調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取上海市中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院急診科、感染科及呼吸科2007年3月-2008年7月AECOPD患者64例，均符合2007年制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。隨機(jī)分為治療組。治療組32例，其中男性21例，女性11例；平均年齡（69.54±10.44）歲。對(duì)照組32例，其中男性23例，女性9例；平均年齡（69.68±11.20）歲。中醫(yī)診斷參照文獻(xiàn)[4]辨證為痰熱壅肺證：咳嗽，氣粗息促，或喉中有痰聲，痰多質(zhì)黏色黃，胸脅脹滿，面赤，身熱，口干欲飲，便秘，舌質(zhì)紅或有瘀斑，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。中醫(yī)病情程度判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則》[5]制定。證候病情分級(jí)以證候涵蓋總分的1/3比例分輕中重3級(jí)。（證候總分42分），輕度：證候涵蓋總分≤14分；中度：證候涵蓋總分14～28分；重度：證候涵蓋總分＞28分。兩組資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡30～80歲；（2）符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)者。肺功能分級(jí)屬于Ⅱ～Ⅲ級(jí)者；（3）中醫(yī)辨證屬于痰熱壅肺者；（4）急性發(fā)作病程在3d之內(nèi)，中醫(yī)病情程度為輕、中度者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）肺性腦病者或精神病者；（2）COPD急性呼吸衰竭需要機(jī)械通氣者；（3）COPD伴有嚴(yán)重肝腎功能損害者；（4）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幰阎煞诌^(guò)敏者；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無(wú)法判定療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.4 肺功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]Ⅰ級(jí)：輕度第1秒用力呼氣容積 （FEV1）/用力肺活量 （FVC）＜ 70%，F(xiàn)EV1≥80%預(yù)計(jì)值，伴有或不伴有咳嗽、咯痰癥狀。Ⅱ級(jí)：中度FEV1/FVC＜70%，50%≤FEV1＜80%預(yù)計(jì)值，伴有氣短等呼吸困難癥狀。Ⅲ級(jí)：重度FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1＜50%預(yù)計(jì)值，氣短加劇，反復(fù)出現(xiàn)急性加重。Ⅳ級(jí)：極重度 FEV1/FVC ＜70%，F(xiàn)EV1＜30%預(yù)計(jì)值或FEV1＜50%預(yù)計(jì)值伴有呼吸衰竭。

1.5 治療方法 對(duì)照組予低流量氧療、抗感染、解痙、平喘、化痰、調(diào)節(jié)水/電解質(zhì)及酸堿平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療方法。10d為1療程。治療組在西藥治療基礎(chǔ)上加用瀉肺化痰活血方（葶藶子15g，川芎9g，黃芩15g，川貝母 9g，知母 12g）水煎服，每日 1 劑，療程 10d。

1.6 觀察指標(biāo) （1）臨床證候記分法：分為主癥（咳嗽、咯痰量、氣喘），次癥（發(fā)熱、胸悶、心悸及肺部體征），兩種記分方法。按輕、中、重，記分權(quán)重依次為主癥0、2、4、6 分；次癥 0、1、2、3 分。分別于治療前，治療后3、5、10d 觀察記錄。（2）血?dú)夥治觯悍謩e于治療前、治療后第5日、第10日采集股動(dòng)脈血0.5mL，肝素抗凝，進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治鲇^察并記錄。（3）免疫指標(biāo)：于治療前和治療后10d空腹抽取靜脈血2mL送檢CD3、CD4、CD8、NK 細(xì)胞、IgA、IgM、IgG。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床治療療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)，將臨床療效分為臨床控制、顯效、有效及無(wú)效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。結(jié)果示兩組臨床療效相當(dāng)（P ＞ 0.05）。

表1 兩組臨床療效比較 n（%）

2.2 兩組癥狀、體征積分比較 見(jiàn)表2。兩組在治療后第5日、第10日主要癥狀積分較治療前明顯降低，治療組在治療后第10日肺部體征積分較治療前明顯降低，治療組治療后第10日痰量、氣喘積分較對(duì)照組明顯降低。

表2 兩組發(fā)熱及肺系癥狀、體征積分比較（分，± s）

表2 兩組發(fā)熱及肺系癥狀、體征積分比較（分，± s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05。下同

組別治療組（n=32）對(duì)照組（n=32）時(shí)間 （d）0 51 0 0 51 0發(fā)熱1.39±1.27 0.69±1.05*0.58±0.86**1.86±1.31 1.22±1.23**0.97±1.03**咳嗽4.82±1.33 4.24±1.27**1.92±1.04**5.08±1.02 4.76±1.89**2.03±0.96**痰量5.22±0.99 4.09±1.12**2.63±1.32**△5.18±0.98 4.13±1.14**3.57±1.73**氣喘4.78±2.46 3.04±2.15**1.48±1.24**△4.84±2.76 3.18±1.92**2.74±1.33**肺部體征3.04±1.32 2.46±1.21 1.38±0.98*3.68±1.60 3.14±1.47 2.04±1.33

2.3 兩組治療前后血?dú)夥治霰容^ 見(jiàn)表3。治療組在治療后動(dòng)脈血氧分壓 （PaO2）、動(dòng)脈血氧飽和度 （SaO2）較治療前上升明顯，動(dòng)脈血二氧化碳 （PaCO2）下降明顯；對(duì)照組治療后PaO2、SaO2較治療前上升明顯；治療組PaCO2下降較對(duì)照組明顯。

2.4 兩組細(xì)胞免疫比較 見(jiàn)表4。治療組CD8下降，CD4/CD8上升較治療前明顯，治療組治療后CD8較對(duì)照組下降明顯。

表3 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)獗容^ （± s）

表3 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)獗容^ （± s）

組別PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2（%）治療組（n=32）對(duì)照組（n=32）治療前治療后治療前治療后73.31±14.58 93.09±13.55*72.98±15.04 92.81±18.21*48.93±9.81 38.56±7.98*△49.21±11.17 48.65±12.58 90.60±4.28 97.12±1.95*91.70±5.19 94.28±1.31*

表4 兩組T細(xì)胞亞群變化比較 （%，± s）

表4 兩組T細(xì)胞亞群變化比較 （%，± s）

指標(biāo)CD3 CD4 CD8 CD4/CD8 NK細(xì)胞治療前55.64±17.22 26.08±17.75 36.84±16.80 1.18±0.94 18.78±10.36治療后61.61±11.92 32.64±14.12 21.52±6.11*△1.69±0.91*△16.81±11.73治療前56.67±15.27 31.57±12.57 34.51±9.10 1.45±0.79 14.90±10.40治療后54.63±17.22 33.09±11.20 31.50±9.03 1.41±0.57 14.09±8.53治療組（n=32） 對(duì)照組（n=32）

2.5 兩組體液免疫指標(biāo)比較 見(jiàn)表5。兩組治療前后體液免疫指標(biāo)無(wú)明顯差異。

表5 兩組體液免疫指標(biāo)比較 （g/L，± s）

表5 兩組體液免疫指標(biāo)比較 （g/L，± s）

指標(biāo)IgG IgM IgA治療前10.28±2.92 1.98±0.75 2.83±1.36治療后9.61±3.92 1.14±0.12 2.32±1.01治療前10.67±5.27 1.59±0.47 2.91±1.13治療后9.63±5.22 1.54±1.09 2.53±1.41治療組（n=32） 對(duì)照組（n=32）

3 討論

感染是AECOPD發(fā)作的重要誘因。研究顯示，早期AECOPD并不常見(jiàn)，但當(dāng)中重度肺功能發(fā)生損害時(shí)，其發(fā)作頻率明顯增加，如但當(dāng)FEV1＞1.5L，每年AECOPD ＜1次，如FEV1＜1.25L，每年AECOPD的次數(shù)將＞2.5次[6]。頻繁發(fā)生AECOPD導(dǎo)致肺功能的進(jìn)一步惡化、氣道炎癥加重和氣道定植菌的增加，最后導(dǎo)致肺組織和肺血管等出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變而難以逆轉(zhuǎn)。目前仍沒(méi)有阻止COPD患者肺功能持續(xù)降低的療效確切的方法。藥物治療的重點(diǎn)在于早期干預(yù)AECOPD，縮短發(fā)作時(shí)間，改善癥狀和減少并發(fā)癥。近年來(lái)，西醫(yī)針對(duì)AECOPD的治療主要包括氧療、抗生素、營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸興奮劑、激素等。而針對(duì)氣道炎癥反應(yīng)的藥物和醫(yī)療設(shè)備因?yàn)楦弊饔么蠛蛢r(jià)格昂貴限制了應(yīng)用。但中醫(yī)學(xué)以其獨(dú)特的思路和診療方法，在治療COPD急性加重方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。

根據(jù)其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AECOPD屬“咳嗽”、“喘證”、“肺脹”、“水腫”等范疇。其病因病機(jī)非常復(fù)雜，但近年來(lái)對(duì)其總體認(rèn)識(shí)趨于一致，即本虛基礎(chǔ)上感受外邪，痰濁與瘀血交阻。痰、熱、瘀為其病機(jī)特點(diǎn)。筆者在多年臨床工作基礎(chǔ)上，結(jié)合文獻(xiàn)研究，最終以瀉肺化痰、活血祛瘀為法，創(chuàng)立瀉肺化痰活血方，藥用生葶藶子、黃芩、川芎、川貝母、知母。方中以葶藶子為君，其味辛、苦，性寒，專瀉肺中水飲及痰火而平喘咳，具有瀉肺降氣，祛痰平喘，利水消腫之功?！堕_(kāi)寶本草》謂其“療肺壅上氣咳嗽，定喘促，除胸中痰飲”。黃芩為臣，入肺經(jīng)，清肺瀉火化痰，專治痰熱壅肺。川芎為血中氣藥，具有通達(dá)氣血，明·倪朱謨《本草匯言》謂“上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開(kāi)郁結(jié)，血中氣藥”。川芎在大量性寒之劑中去性取味，取活血開(kāi)郁散結(jié)之效。川貝母和知母組成二母散，具有清熱化痰、潤(rùn)肺止咳。全方共奏清瀉肺熱，化痰降逆之效。本研究在西醫(yī)綜合治療基礎(chǔ)上加用瀉肺化痰活血中藥治療AECOPD痰熱壅肺證，并與單純西醫(yī)綜合治療組對(duì)照，結(jié)果，治療組的總有效率為84.38%，對(duì)照組的總有效率為68.75%。治療組總有效率高于對(duì)照組，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與樣本量小有關(guān)。在癥狀改善方面，治療組在減少痰量、減輕氣喘方面優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明瀉肺化痰活血中藥能夠明顯緩解臨床癥狀，減輕患者痛苦。通過(guò)瀉熱化痰，以絕熱灼津液成痰之路及活血祛瘀，以行氣血使肺之宣降功能漸復(fù)，氣喘之癥得緩。但咳嗽、胸悶、心悸等癥狀改善與對(duì)照組無(wú)明顯差異，我們還需進(jìn)一步探討，以求更好配伍方藥。

COPD患者均存在不同程度的通氣功能和換氣功能障礙。本文研究顯示，治療組在治療后第5日、第10日PaO2及SaO2較前明顯增加，PaCO2明顯下降。對(duì)照組治療后第10日PaO2及SaO2較前明顯增加。兩組治療后比較，治療組PaCO2下降明顯優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果表明，瀉肺化痰活血法聯(lián)合西醫(yī)綜合治療能較好改善患者的通氣功能，同時(shí)隨著通氣功能的改善，患者的氧合情況較前好轉(zhuǎn)，說(shuō)明患者換氣功能也得到一定的改善。肺功能的改善并不通過(guò)抗菌、抗炎，可能存在其他的原因，尚需進(jìn)一步探討。

體液、細(xì)胞免疫是人體非特異性免疫的重要組成部分，它具有免疫監(jiān)視、防御病毒及細(xì)菌感染的作用。T淋巴細(xì)胞是一具有多功能的復(fù)雜群體，在免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用。研究顯示，在T細(xì)胞亞群中，CD4、CD8的數(shù)量和適當(dāng)?shù)谋壤敲庖哒{(diào)節(jié)的關(guān)鍵，CD4/CD8比值降低是機(jī)體免疫功能下降的重要標(biāo)志，其下降程度與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后不良密切相關(guān)[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，肺心病急性加重期，外周血CD4降低、CD8增高，導(dǎo)致 CD3、CD4/CD8比值下降[8，9]。另外，CD4可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，包括對(duì)多克隆刺激產(chǎn)生免疫球蛋白，以及對(duì)特異性抗原的刺激產(chǎn)生抗體。CD4細(xì)胞減少可造成淋巴因子協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和輔助其他淋巴細(xì)胞的功能減弱。NK細(xì)胞也是一種效應(yīng)細(xì)胞，能直接作用于靶細(xì)胞而發(fā)揮作用。因此，細(xì)胞免疫功能在呼吸道疾病中非常重要。IgM和IgG以高濃度分布全身，是全身性體液免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)分子。IgM主要在脾臟和淋巴結(jié)中產(chǎn)生，主要分布于血液中，是高效能的抗微生物抗體，具有殺菌、溶菌、促吞噬和凝集作用。IgG在血漿和組織液中各占一半，發(fā)揮抗感染、中和毒素及調(diào)理作用。血清型IgA主要由腸系膜淋巴組織中的漿細(xì)胞產(chǎn)生，分泌型IgA是呼吸道外分泌的主要免疫球蛋白，在黏膜局部抗感染免疫中起重要作用。本研究顯示，AECOPD患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3，CD4，CD4/CD8均有所下降，而CD8和NK細(xì)胞升高。治療后治療組CD8較對(duì)照組下降明顯，CD4/CD8比值較對(duì)照組上升明顯。說(shuō)明AECOPD患者存在細(xì)胞免疫功能下降的情況，通過(guò)應(yīng)用瀉肺化痰活血方治療能提高患者的細(xì)胞免疫功能。本研究未發(fā)現(xiàn)治療前后免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的變化，這與以往報(bào)道IgG、IgA、IgM 在 AECOPD 中降低不符[10，11]，還需進(jìn)一步研究。COPD的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，如何提高患者機(jī)體免疫功能，減少AECOPD的發(fā)作次數(shù)，減輕肺功能損傷是臨床工作者值得重視和關(guān)注的問(wèn)題。

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