王賢良,毛靜遠(yuǎn),魏廣力,張振鵬,王恒和,王 強(qiáng),畢穎斐,郭永鐵

地高辛(digoxin,DG)是治療心衰(heart failure,HF)的常用藥物[1],但其治療劑量和中毒劑量非常接近,且多種藥物能影響DG的代謝,使其臨床安全用藥受到一定的限制[2]。參麥注射液(Shenmai Injection,SMI)是臨床治療HF確有療效的中藥制劑,其和DG合用的有效性已被臨床證實(shí)[3,4]。然而,這種經(jīng)驗(yàn)性的合并用藥是否會影響DG的組織分布?增加地高辛中毒的潛在風(fēng)險(xiǎn)?目前尚未見到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究擬通過考察DG單用及與SMI合用時(shí)對HF犬心、肝、腎、骨骼肌等組織DG濃度的影響,為臨床安全用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物 健康成年(12個(gè)月齡以上)雜種犬12只,體重(11.8±0.82)kg,雌雄不拘,飼養(yǎng)于天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心,適應(yīng)性飼養(yǎng)1周以上備用。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器與藥品 MP-150型16道生理記錄儀(美國BIOPAC)、SC-3型電動呼吸機(jī)(上海醫(yī)療設(shè)備廠)、LOGIQ-400數(shù)字彩色多普勒超聲心動儀(美國 GE公司)、M H-01型自動放射免疫伽瑪計(jì)數(shù)儀(北京核儀器廠)。SMI(杭州正大青春寶藥業(yè)生產(chǎn),批號:0508293)、地高辛注射液(DGI,上海禾豐制藥廠生產(chǎn),批號:050703)。

1.3 心衰犬模型復(fù)制 采用結(jié)扎犬冠狀動脈前降支法復(fù)制心衰動物模型[5]。

1.4 模型鑒定 結(jié)扎冠脈后可見梗死區(qū)域顏色變暗,心肌呈現(xiàn)暗紅色,心室前壁運(yùn)動減弱,心外膜電圖ST段明顯抬高。結(jié)扎冠狀動脈術(shù)后1周～4周,實(shí)驗(yàn)犬逐漸出現(xiàn)倦怠、活動減少、反應(yīng)遲緩、呼吸增快、食欲下降、稀便等征象。參見文獻(xiàn)方法[6,7],造模術(shù)后4周,超聲結(jié)果顯示心衰犬心功能較術(shù)前明顯下降,提示實(shí)驗(yàn)性犬心衰模型復(fù)制成功。

1.5 動物分組 將造模手術(shù)成功4周后的心衰犬12只隨機(jī)分為對照組和SMI低、中、高劑量組,每組3只。

1.6 給藥方案 DGI按照成人60 kg體重給予DG 0.25 mg的臨床用藥比例,SMI參照臨床應(yīng)用的低、中、高劑量,體表面積法換算至犬的給藥量[8]。不同量的DGI、SMI均用生理鹽水稀釋至20 mL,對照組予生理鹽水20 mL每日1次,連用7 d,低、中、高劑量組分別予SMI 0.517 mL/kg、1.034 mL/kg、1.551 mL/kg每日1次,連用7 d。DGI與SM I均10 min內(nèi)經(jīng)犬前臂頭靜脈緩慢推注,給藥后各時(shí)點(diǎn)均從藥物推注完畢后開始計(jì)算。

1.7 標(biāo)本留取 于給藥后4 h用空氣栓塞法處死全部實(shí)驗(yàn)犬[9],分別分離和摘取心、肝、腎、骨骼肌,迅速用冰 PBS溶液沖洗、稱重,制成1 mL溶液含0.2 g組織的生理鹽水勻漿,取此勻漿5 mL離心,留取2 mL上清液冰凍(-80℃)保存,備測 DG濃度。

1.8 標(biāo)本測定 組織內(nèi)DG濃度采用RIA檢測[10]。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、方差分析,數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。

2 結(jié) 果

中、高劑量組心肌 DG濃度顯著高于對照組(P＜0.05);低、中、高劑量組腎臟 DG濃度顯著高于對照組(P＜0.05)。4組心衰犬骨骼肌、肝臟組織中的DG濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 各組DG組織濃度比較(±s)

表1 各組DG組織濃度比較(±s)

組別 n 心肌 腎 肝 骨骼肌對照組 3 7.05±1.55 4.12±0.46 1.42±0.53 2.32±0.53低劑量組 3 9.33±1.09 5.86±1.891) 2.76±1.41 2.90±1.46中劑量組 3 10.52±2.581) 6.05±0.491) 2.23±0.32 2.87±1.55高劑量組 3 10.26±0.791) 5.99±0.381) 2.77±1.88 2.66±1.73與對照組比較,1)P＜0.05

3 討 論

參麥注射液可增加心衰犬腎臟、心肌中地高辛濃度,對地高辛在心衰犬肝臟、骨骼肌的分布無明顯影響。通常藥物作用的強(qiáng)度和作用靶器官藥物的濃度相關(guān)[9]。本研究表明,中、高劑量組SMI增加了DG在心臟的濃度,這可能是臨床二者合用后協(xié)同作用改善心功能、提高療效的機(jī)制之一,但這是否可能會增加DG對心肌相關(guān)的毒性作用?低、中、高劑量SM I均增加 DG在心衰犬腎臟的濃度,這是否會影響DG的腎排泄?值得進(jìn)一步研究闡明。

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