馬春潮,李光來,臧大維

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是全身動(dòng)脈血管性疾病,包括頸動(dòng)脈、顱內(nèi)動(dòng)脈、主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈等,其中頸動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變是引起缺血性腦卒中的主要原因之一,可預(yù)測(cè)腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展[1]。普羅布考(probucol)又名丙丁酚,大量的藥理及臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)普羅布考具有抗AS作用[2]。本研究旨在觀察普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療后,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等的變化,進(jìn)一步研究其治療AS的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2007年1月—2008年1月住院且首次發(fā)生急性腦梗死患者90例,其中男 50例,女40例;年齡40歲～88歲(63.2歲±11.0歲)。符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)病時(shí)間≤24 h內(nèi)的首次發(fā)病,且發(fā)病前兩周內(nèi)未使用任何降脂藥物,全部經(jīng)頭顱磁共振成像(M RI)證實(shí)?；颊呔飧巍⒛I、甲狀腺疾病,近3個(gè)月內(nèi)無大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷史、體循環(huán)血栓栓塞性疾病、全身感染性疾病和妊娠,心電圖示QT間期延長(zhǎng)等。將90例隨機(jī)分為聯(lián)合治療組與單獨(dú)治療組,各45例。兩組患者在年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)、合并癥、治療藥物種類等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。兩組患者均未接受介入治療。

1.2 治療方法 所有患者均按腦梗死治療方案給予抗血小板聚集、改善循環(huán),保護(hù)細(xì)胞治療,不使用其他降脂、消炎藥物。采血后24 h內(nèi)單獨(dú)治療組給予阿托伐他汀(輝瑞制藥)20 mg,每晚1次;聯(lián)合治療組加用普羅布考(山東齊魯制藥)0.25 g,每日3次。

1.3 檢測(cè)方法 所有入選患者均在入院后第2天晨起空腹采集靜脈血10 mL,分離血清,-80℃凍存。hs-CRP的測(cè)定采用微粒子增強(qiáng)透射免疫法[3],試劑盒購自德國Herrenberg公司(正常值:成人0.58 mg/L～1.13 mg/L);血脂項(xiàng)目采用全自動(dòng)生化分析儀(OLYMPUS AU5400)檢測(cè),在治療前和治療后2個(gè)月時(shí)分別檢測(cè) hs-CRP、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均行正態(tài)性檢驗(yàn),組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì) t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清LDL-C、hs-CRP變化 兩組患者治療后 LDL-C、hs-CRP均較治療前均顯著降低(P＜0.01),但聯(lián)合治療組較單獨(dú)治療組降低更為明顯(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血清LDL-C、hs-CRP變化(±s)

表1 兩組治療前后血清LDL-C、hs-CRP變化(±s)

組別 n LDL-C(mmol/L)hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后單獨(dú)治療 45 3.30±0.21 2.41±0.161) 1.78±0.26 1.02±0.091)聯(lián)合治療 45 3.29±0.24 2.27±0.111)2) 1.81±0.21 0.92±0.141)2)與同組治療前比較,1)P＜0.01;與單獨(dú)治療組治療后比較,2)P＜0.05

2.2 不良反應(yīng) 兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療組有2例出現(xiàn)惡心、腹脹,但均能耐受,給予對(duì)癥處理后繼續(xù)服藥,堅(jiān)持治療。

3 討 論

眾所周知,LDL-C的升高對(duì)AS斑塊的形成有著重要的作用,AS斑塊主要由血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)外的脂質(zhì)(主要是低密度脂蛋白)構(gòu)成,近年來對(duì)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)參與AS形成和發(fā)展的理論認(rèn)識(shí)的加深,抗氧化劑已經(jīng)用于抗AS的研究。

C反應(yīng)蛋白(CRP)是由白介素-6刺激肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)蛋白,hs-CRP升高預(yù)示著斑塊的脆性增加,其發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性大大增加。Paseri等[4,5]體外實(shí)驗(yàn)曾發(fā)現(xiàn)CRP對(duì)人血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的致炎癥效應(yīng),CRP誘導(dǎo)人內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá),從而啟動(dòng)或加速AS的發(fā)展,hs-CRP是目前公認(rèn)的反映動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性、預(yù)測(cè)斑塊破裂的生物標(biāo)志物,可用于ACS的危險(xiǎn)分層及預(yù)后,是腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其機(jī)制可能與通過激活補(bǔ)體途徑參與炎癥反應(yīng),甚至促發(fā)斑塊破裂及局部血栓形成、調(diào)節(jié)血管緊張性和通透性而影響神經(jīng)元的能量供應(yīng)以及加重組織及神經(jīng)元的損傷[6]。本研究顯示經(jīng)阿托伐他汀治療后,患者血清 LDL-C、hs-CRP明顯降低,提示阿托伐他汀有抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊作用;并且加用普羅布考后,患者血清LDL-C、hs-CRP降低較單獨(dú)治療更為明顯,提示二者聯(lián)合可進(jìn)一步抑制患者炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。

許多研究表明,他汀類藥物在抗AS治療中起著極其重要的作用,而普羅布考作為一種強(qiáng)抗氧化劑使用于臨床,其抗AS作用可能與以下機(jī)制有關(guān):①首先它的脂溶性使其易于穿過內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)血管壁及脂質(zhì)斑塊之間發(fā)生抗氧化作用,主要通過抑制LDL的氧化,從而抑制了斑塊的形成,并且Braesen等[8]用WHHL家兔做實(shí)驗(yàn),并取斑塊組織檢測(cè)其成分,發(fā)現(xiàn)普羅布考治療組斑塊面積、厚度和泡沫細(xì)胞數(shù)目明顯減少,斑塊中壞死性脂質(zhì)核心成分顯著減少而以平滑肌細(xì)胞為主從而使斑塊趨于穩(wěn)定,另外他們還觀察到細(xì)胞內(nèi)載脂蛋白β減少,這說明普羅布考不僅能抑制斑塊的形成還可通過改變斑塊的成分而發(fā)揮強(qiáng)大的抗AS的作用;②同時(shí)普羅布考有調(diào)節(jié)血脂作用,可以增加卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)的血漿濃度,促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn),并且可優(yōu)化HDL的亞型,提高HDL抗AS作用[9,10];③其次有研究表明[11]它可以在離體實(shí)驗(yàn)中減少血管平滑肌細(xì)胞分泌白介素-1(IL-1)并抑制VSMC增殖,本研究亦顯示可以明顯降低hs-CRP從而能夠通過抑制炎癥反應(yīng)從而起到抑制AS的作用;④它還具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制內(nèi)膜增生和血管重塑等多方面的作用。

綜上所述,普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀通過降脂、抗氧化、抗炎等多方面協(xié)同抗AS,從而減少臨床腦卒中事件的發(fā)生,并且安全、有效、耐受性好,為腦卒中患者的治療和預(yù)防開辟了一條更為有效的新途徑。

[1]王擁軍.應(yīng)加強(qiáng)頸動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)和臨床研究[J].中華神經(jīng)科雜志,2001,34:257-258.

[2]程曉靜,王綠婭,劉曉惠.丙丁酚防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究新進(jìn)展[J].中國動(dòng)脈硬化雜志,2004,12(5):1007.

[3]張江,王大力,張文彥,等.高敏C反應(yīng)蛋白與腦梗死危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2006,6:391-393.

[4]Pasceri V,Willerson JT,Yeh ETH.Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells[J].Circulation,2000,102:165-168.

[5]Pasceri V,Chang J,Willerson JT,et al.Modulation of C-reactive protein mediate monocyte chemo attractant protein induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drug s[J].Circulation,2001,103:531-534.

[6]高路,南佳彥,姜保周,等.急性腦梗死患者 24 h內(nèi)超敏C反應(yīng)蛋白水平及相關(guān)研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2004,13:175-177.

[7]Miedema MD,Conover CA,Harrington SC,et al.Pregnancy associated plasma protein-A levels are markedly elevated in patients with acute myocardial infarction and are proportionally decreased by atorvastatin treatment:A dual-dose,double-blind,randomized study[J].Poster Presentations,2006,5:72.

[8]Braesen JH,Beisiegel U,Niendorf A.Probucol inhibits not only the prog ression of atherosclerotic disease,but causes a different composition of atherosclerotic lesions in WHHL-rabbits[J].Virchows A rch,1995,426(2):179-188.

[9]Sawayama Y,Shimizu C,M aeda N,et al.Effects of probucol and pravastatin on common carotid atherosclerosis in patients with asymptomatic hyper-cholesterolemia[J].J Am Coll Cardiod,2002,39(4):610-616.

[10]Tall AR.An overview of reverse cholesterol transport[J].Eur Heart J,1998,19:A31-A35.

[11]Lin SJ,Yang H,Chen YH,et al.Effects of Ginkgo biloba extract on the proliferation of vascular smooth muscle cells in vitro and intimal thickening and interleukin-1 beta expression after balloon injury in cholesterol-fed rabbits in vivo[J].J Cell Biochem,2002,85(3):572-582.