陳江平，劉秀娟

（1.廣東省江門市中心醫(yī)院&中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東江門 529030；2.廣東省江門市中心醫(yī)院&中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院科教科，廣東江門 529030）

2型糖尿病患者B細(xì)胞功能下降，胰島素分泌不足，只要能有效降低血糖，糾正高血糖毒性，都有可能顯著改善B細(xì)胞功能。以磺脲類藥物為代表的胰島素促分泌劑，其降糖效力強(qiáng)，目前應(yīng)用非常廣泛,磺脲類通過促進(jìn)B細(xì)胞分泌胰島素，控制血糖升高，但隨著病程的發(fā)展，療效逐漸減退。對(duì)磺脲類藥物繼發(fā)失效患者，可改用那格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療。那格列奈是具有氨基酸結(jié)構(gòu)的全新胰島素促分泌劑，是根據(jù)血糖水平來調(diào)節(jié)胰島素分泌的藥物，起效迅速。甘精胰島素為人工合成的長(zhǎng)效胰島素類似物，注射后作用時(shí)間可維持24 h以上，無峰值作用[1]。本研究通過分析磺脲類繼發(fā)性失效的無嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥的2型糖尿病患者使用那格列奈加甘精胰島素治療的療效及安全性，探討新的有效、安全的磺脲類繼發(fā)性失效2型糖尿病聯(lián)合治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2006年7月～2008年12月在我院住院及門診經(jīng)磺脲類為基礎(chǔ)的藥物治療繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者，并排除急慢性糖尿病并發(fā)癥及其他應(yīng)激狀態(tài)，如感染、手術(shù)等，排除嚴(yán)重肝、腎功能異常等。將患者分為兩組：試驗(yàn)組停用磺脲類藥物，改為那格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療。對(duì)照組在繼續(xù)使用原磺脲類為基礎(chǔ)的藥物治療的同時(shí)，加用甘精胰島素治療。全部入選病例均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，患者給予以磺脲類為基礎(chǔ)的口服藥物治療，血糖控制理想1年以上，在繼續(xù)服用足量藥物3個(gè)月后血糖控制不達(dá)標(biāo)，共入選2型糖尿病患者97例，分為兩組。試驗(yàn)組50例，男性 26 例，女性 24 例；年齡（51.0±5.3）歲，病程（3.0±1.2）年。對(duì)照組 47例，男性 25例，女性 22例；年齡（52.0±4.9）歲，病程（3.0±0.9）年。兩組患者性別、年齡、病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、30 min C肽、60 min C肽、120 min C肽、180 min C肽差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

試驗(yàn)組停用磺脲類藥物，改用那格列奈加甘精胰島素治療，那格列奈以120 mg、tid開始，三餐前口服，根據(jù)血糖作調(diào)整，甘精胰島素治療以12 U為起始劑量，晚上睡前皮下注射，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)2～3天調(diào)整1次，每次增減2～4 U，直至空腹血糖達(dá)標(biāo)；對(duì)照組在繼續(xù)使用原磺脲類藥物治療的同時(shí)，加用甘精胰島素治療，劑量與方法同實(shí)驗(yàn)組。兩組療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

分別測(cè)定治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、30 min C 肽、60 min C 肽、120 min C 肽、180 min C肽值，并進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖檢查，采用1997年、2002年日立7170和7170A全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定各生化值，并記錄不良反應(yīng)事件的發(fā)生率，治療中出現(xiàn)饑餓樣感覺、心悸、乏力、出汗、手抖等癥狀，血糖監(jiān)測(cè)≤3.9 mmol/L，定義為低血糖反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 10.0軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01表示差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

①兩組患者治療前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、30 min C肽、60 min C 肽、120 min C 肽、180 min C肽差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。②試驗(yàn)組治療后空腹血糖下降，餐后2 h血糖下降，糖化血紅蛋白下降，各時(shí)段C肽水平升高，與治療前比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。③對(duì)照組治療后空腹血糖下降，餐后2 h血糖下降，糖化血紅蛋白下降，各時(shí)段C肽水平升高，與治療前比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。④空腹血糖下降、糖化血紅蛋白下降、空腹C肽上升、30 min C肽上升、120 min C肽上升在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。⑤試驗(yàn)組餐后2 h血糖下降更明顯，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。⑥試驗(yàn)組C肽峰值出現(xiàn)在餐后1 h，高于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組C肽峰值出現(xiàn)在餐后3 h，高于試驗(yàn)組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。⑦試驗(yàn)組低血糖發(fā)生率較對(duì)照組低，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 2。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化（x±s）Tab.1 Comparison of the changes of each index before and after treatment in two groups（x±s）

表2 兩組低血糖發(fā)生率比較Tab.2 The hypoglycemia event reports between two groups

治療前后肝腎功能、血尿常規(guī)、心電圖等無明顯變化。

3 討論

2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是胰島B細(xì)胞分泌功能缺陷和（或）胰島素抵抗。當(dāng)B細(xì)胞功能缺陷不能代償時(shí)才會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生，B細(xì)胞功能逐漸衰竭，導(dǎo)致糖尿病病情趨向嚴(yán)重。高血糖持續(xù)升高會(huì)對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生“葡萄糖毒性”，抑制B細(xì)胞分泌胰島素，導(dǎo)致其分泌功能下降[3]，從而形成高血糖、B細(xì)胞功能下降、高血糖的惡性循環(huán)。因此，嚴(yán)格的血糖控制有助于消除高血糖對(duì)B細(xì)胞的毒性作用，從而減輕B細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，減輕外周組織的胰島素抵抗，有利于胰島B細(xì)胞分泌功能的恢復(fù)。

幾乎所有的2型糖尿病患者都存在第一時(shí)相胰島素分泌缺陷。餐后血糖的升高與胰島素第一時(shí)相分泌缺失有關(guān)。因此，改善胰島素第一時(shí)相分泌對(duì)降低餐后血糖更為重要[4]。早期快速胰島素分泌對(duì)抑制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取后血糖漂移起重要作用。

那格列奈是目前唯一源于氨基酸的胰島素促泌劑，其結(jié)構(gòu)中不含有磺脲基團(tuán)，與磺脲類藥物一樣，也通過阻斷胰島B細(xì)胞膜上的K+-ATP通道，抑制細(xì)胞內(nèi)K+外流，細(xì)胞膜去極化，隨即電壓敏感性鈣通道開放，發(fā)生鈣離子內(nèi)流，從而刺激胰島素分泌[5]。那格列奈起效迅速，作用短暫，并快速解離，其與受體作用的半衰期是2 s[6]，可快速恢復(fù)胰島素第一時(shí)相分泌，模擬健康人的胰島素生理分泌模式，有效控制餐后高血糖，同時(shí)并不增加胰島素分泌總量，具有保護(hù)胰島B細(xì)胞功能的作用，而對(duì)胰島素第二時(shí)相促分泌作用是胰島素依賴性的，即高血糖環(huán)境比低血糖環(huán)境能更好地刺激胰島素分泌，所以那格列奈發(fā)生高胰島素血癥和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很低[7]。磺脲類藥物雖然促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌更多的胰島素，但增加的部分主要集中在葡萄糖負(fù)荷后3 h[8]，從而增加了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

甘精胰島素為人胰島素類似物，1～2 h起效，持續(xù)24 h，無峰值，可模擬基礎(chǔ)胰島素分泌[9]。上述兩種藥物聯(lián)合使用，既改善餐后胰島素分泌，又提供基礎(chǔ)胰島素，更有效降低血糖，減低糖毒性，改善B細(xì)胞功能。

本研究顯示，磺脲類繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者加用甘精胰島素的 “基礎(chǔ)+餐時(shí)”治療模式使患者的血糖、HBA1c得到良好控制，胰島B細(xì)胞功能有所恢復(fù)；而試驗(yàn)組餐后胰島素分泌高峰較對(duì)照組提前，提示其可恢復(fù)胰島素第一時(shí)相分泌，同時(shí)其低血糖發(fā)生率較低，安全性好。此結(jié)果與新發(fā)2型糖尿病患者單獨(dú)使用那格列奈的結(jié)果相似[10]。本研究結(jié)果提示上述兩種方案均可以使血糖控制達(dá)標(biāo)，但是對(duì)磺脲類繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者改用那格列奈加甘精胰島素治療，除了可使胰島功能有所恢復(fù)外，還可恢復(fù)胰島素第一時(shí)相分泌，低血糖發(fā)生率低。

4 結(jié)論

在治療磺脲類繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者中，改用那格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療，降糖效果好，空腹血糖、餐后2 h血糖得到較好的控制，餐后C肽恢復(fù)明顯，提示胰島功能改善，可恢復(fù)胰島素第一時(shí)相分泌，糖化血紅蛋白有明顯的下降；餐后2 h血糖的控制優(yōu)于磺脲類藥物聯(lián)合甘精胰島素治療；使用那格列奈的患者低血糖發(fā)生率低，安全性好。

[1]Yki-Jarvinen H,Dressler A,Ziemen M,et al.Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compare with bedtime NPH insulin during combination therapy in type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2000,23(8):1130-1136.

[2]葉任高,陸再英.內(nèi)科學(xué)[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:797.

[3]Kilpatrick ED,Robertson RP.Differentiation between glucose included desensitization of insulin secretion and beta-cell exhaustion in the HIT-T 15 cell line[J].Diabetes,1998,47(4):606-611.

[4]糖尿病治療的“基礎(chǔ)-餐時(shí)”干預(yù)模式[J].中國(guó)糖尿病雜志,2007,15(11):I0004-I0005.

[5]李熒.胰島B細(xì)胞功能保護(hù)與理想的胰島素促泌劑[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004,20(2):201-203.

[6]Hu S,Wang S,Fanelli B,et al.Pancreaticβ-cell K(ATP)channel activity and membrane-binding studies with nateglinide:a comparison with sulfonylureas and repaglinide[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,293(2):444-452.

[7]餐后高血糖治療策略專題研討會(huì)報(bào)道[J].中國(guó)糖尿病雜志,2007,15(3):Ⅴ-Ⅵ.

[8]Odaware M.Nateglinideand Mitiglinide[J].Nippon Rinsho,2003,61(7):1230-1237.

[9]趙士業(yè),劉艷梅.那格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病[J].臨床醫(yī)學(xué),2009,29(4):101.

[10]李玉秀,丁國(guó)憲.那格列奈治療2型糖尿病安全性和有效性的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2007,30(2):211-213.