張銘,徐波,劉金亮

1.湖北省荊門市石化醫(yī)院神經內科,湖北荊門448000;2.湖北省當陽市人民醫(yī)院神經內科,湖北當陽444100

顱內動脈粥樣硬化是導致腦卒中的重要原因之一[1,2]。我國每年新發(fā)腦卒中280萬例,每年有140萬人死于腦卒中[3,4],其中很大一部分是由于顱內動脈狹窄所引起,這些患者每年腦卒中的再發(fā)風險高達15%[5,6]。

1995年,抗凝劑首次被用于治療顱內動脈狹窄,隨后有回顧性研究表明,華法林很可能比阿司匹林的療效更好[7]。美國最近研究表明,與華法林相比,阿司匹林能更加有效地預防顱內動脈狹窄患者不良終點事件的發(fā)生[8]。中國類似報道少見。本研究通過隨機對照臨床試驗,比較阿司匹林和華法林預防顱內動脈狹窄患者不良終點事件發(fā)生的有效性和安全性。

本試驗采用多中心、隨機平行、雙盲雙模擬對照試驗方法。選擇三個中心的短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中患者198例,男125例,女73例,患者一般資料見表1,均經血管造影或CT血管成像證實存在顱內動脈狹窄,排除非動脈粥樣硬化導致的顱內動脈狹窄及不適合用阿司匹林或華法林治療的患者。受試者分別隨機獲得使用SAS 6.12統(tǒng)計軟件產生的3位數(shù)的隨機號,并確定每組隨機號的區(qū)間。按試驗組與對照組進行分配,將藥品進行編碼、包裝,按隨機號及其所在區(qū)間分別入組(阿司匹林組和華法林組)觀察。阿司匹林組患者口服阿司匹林75 mg/次,2次/d,華法林組患者口服華法林 5 mg/次,1次/d,若出現(xiàn)副反應,則降低用藥劑量。所有患者定期監(jiān)測國際化標準比值(international normalized ratio,INR),使INR穩(wěn)定在2.0～3.0;INR達到目標后每周測定1次;治療1個月后,每月復查一次;治療半年后,每2個月復查一次,直至實驗結束;如遇到出血或其它可能影響INR水平的情況,隨時監(jiān)測凝血功能。常規(guī)隨訪包括病史、常規(guī)神經系統(tǒng)檢查、實驗室檢查、不良事件(終點事件、副作用),對于存在卒中易感的患者,行頭部CT或MRI檢查,由心內科和神經科醫(yī)生對患者終點事件進行評價。主要終點事件包括:缺血性腦卒中、腦出血或其它任何血管原因導致的死亡(包括心肌梗死、急性肢體或者內臟器官出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血)。SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù),計量資料以(±s)表示,2組患者一般資料比較采用 t檢驗和卡方檢驗,用 Kaplan-Meier方法分析阿司匹林和華法林對患者發(fā)生終點事件的影響,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2組一般資料差異無統(tǒng)計學意義,見表 1。198例患者的隨訪時間中位數(shù)為20(3～24)個月,與華法林相比,阿司匹林明顯降低總病死率(P＜0.01)和血管性死亡率(P＜0.01),腦卒中、心肌梗死或猝死以及非血管性死亡率2組間差異沒有統(tǒng)計學意義,見表2。生存曲線圖顯示,阿司匹林組患者的生存率高于華法林組患者(log-rank檢驗,P＜0.05),見圖1。

顱內動脈狹窄是中國人缺血性卒中的首要因素,腦動脈狹窄常見的病因是動脈粥樣硬化。血管輕度狹窄對腦供血影響較小,當狹窄≥50%(甚至＞70%),則會影響血液動力學,導致低灌注性T IA的發(fā)生。特別是當全身血液發(fā)生再分配或血壓下降時,嚴重狹窄部位的血流會更加減少,TIA反復發(fā)作,甚至發(fā)生腦梗死。低灌注性TIA易發(fā)生分水嶺腦梗死或腔隙性腦梗死,狹窄部位血栓形成則會產生較大面積腦梗死。SPAF(StrokePreventioninAtrial Fibrillation)的 Ш期研究中,和阿司匹林組相比,華法林組主動脈斑塊患者發(fā)生膽固醇栓塞及卒中的幾率更低。最近一個大規(guī)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn),519例嚴重胸主動脈狹窄患者接受華法林治療對預防卒中及其它栓塞事件的發(fā)生無益。本研究結果表明:與阿司匹林相比,華法林治療顱內動脈狹窄患者死亡率高,在預防缺血性腦卒中、腦出血及腦卒中以外的血管性死亡方面較阿司匹林差。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者隨訪結果(%)

圖1 2組患者Kaplan-Meier生存曲線圖

本研究結果對臨床具有重要的指導意義:①對于顱內動脈狹窄的患者,應優(yōu)先使用阿司匹林;②使用阿司匹林能更有效地降低終點事件的發(fā)生率,消除應用華法林治療帶來的副作用,華法林的最大不良反應是出血,因其治療窗很窄,INR很難穩(wěn)定在2.0～3.0,臨床調整劑量難度大;③能夠減低醫(yī)療費用,包括華法林本身的費用、INR檢測、治療華法林引起的出血等的費用[9]。

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[9]Gage BF,Cardinalli AB,Albers GW,et al.Cost-effectiveness of Warfarin and Aspirin for Prophylaxis of Stroke in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation[J].JAMA(S0098-7484),1995,274(23):1839-1845.