11，17，21-三乙?；?6α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮(化合物Ⅰ)是合成氟可龍的重要原料，氟可龍廣泛用于過敏性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、接觸性皮炎等皮膚病的外用治療[1]。將氟原子引入甾體化合物中，可以提高甾體化合物的抗炎效果[2]，同時含氟甾體化合物的生物半衰期也相應(yīng)延長。臨床研究證明，0.05%氟羫可舒松較1%氫化可的松抗炎效果更好。

在化合物Ⅰ的合成路線中，氟的引入是關(guān)鍵步驟。氟引入工藝有兩類，一類是由含有劇毒的HF或高氯酰氟引入氟原子[3]，該工藝危險性大，對設(shè)備要求高；另一類是用孕甾-1,4-二烯類化合物活化6-位碳原子后，由N-F試劑引入氟原子[4,5]，該工藝得到的孕甾極不穩(wěn)定。

作者在此以孕甾-4-烯類化合物氫化可的松(化合物Ⅱ)為原料,經(jīng)過乙?；⒎?gòu)型翻轉(zhuǎn)、烯化[6]，得到目標(biāo)化合物Ⅰ。

1 實驗

1.1 主要原料與儀器

氫化可的松，天津津津藥業(yè)。

薄層層析硅膠,分析純,青島海洋化工有限公司，Avance DRX600型核磁共振儀，德國Bruker公司。

1.2 合成路線

以氫化可的松為原料經(jīng)過乙酰化、氟代、構(gòu)型翻轉(zhuǎn)、烯化，最終得到11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，合成路線如圖 1所示。

圖1 11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮的合成路線

1.3 方法

1.3.1 3，11，17，21-四乙?；?孕甾-3,5-二烯-20-酮(Ⅲ)的合成

在1 L三口反應(yīng)瓶中，通入氮氣，加入氫化可的松(63.18 g，0.174 mol)、乙酸異丙烯酯(390 mL)，緩慢滴加98%濃硫酸2 mL，混合物在65℃下攪拌30 min，經(jīng)薄層層析(TLC)點板監(jiān)測反應(yīng)[石油醚∶乙酸乙酯(體積比，下同)= 3∶2]，指示反應(yīng)完畢，靜置，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(120 mL)洗滌3次，至反應(yīng)液中性，用去離子水(100 mL)洗滌3次，低溫(-18℃)保存過夜，析出淡黃色晶體，減壓抽濾，收集粉末狀固體并干燥，有機相減壓濃縮，按上述過程反復(fù)重結(jié)晶，最終得到化合物Ⅲ。

1.3.2 11，17，21-三乙?；?6-氟-孕甾-4-烯-3，20-二酮(Ⅳ)的合成

將反應(yīng)器除水除氧后，氮氣保護下，向已除水除氧的1 L三口反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅲ(53.02 g，0.1 mol)的乙腈溶液(400 mL)，將反應(yīng)體系移至-4℃的低溫反應(yīng)槽中，繼續(xù)攪拌0.5 h，由恒壓滴液漏斗緩慢滴加Selectflour(36.10 g，0.102 mol)與乙腈(100 mL)的懸濁液，滴加完畢持續(xù)攪拌0.5 h，經(jīng)TLC點板監(jiān)測反應(yīng)(石油醚∶乙酸乙酯= 1∶1),指示反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入到乙醚(1000 mL)中，析出白色晶體，減壓抽濾，收集有機相溶液，濃縮，得到黃色粉末狀固體化合物Ⅳ。

1.3.3 11，17，21-三乙?；?6α-氟-孕甾-4-烯-3，20-二酮(Ⅴ)的合成

在已除水除氧的500 mL三口瓶中，加入化合物Ⅳ(18.59 g，0.0367 mol)的乙酸溶液(300 mL)，通入干燥的氯化氫氣體(由98%濃硫酸滴加到37%濃鹽酸中制得，并經(jīng)無水氯化鈣干燥)，持續(xù)攪拌2 h，經(jīng)TLC點板監(jiān)測反應(yīng)(石油醚∶乙酸乙酯=3∶2)，指示反應(yīng)完畢，將去離子水(300 mL)傾入到反應(yīng)溶液中，用二氯甲烷(150 mL)萃取3次，用去離子水洗滌有機相溶液至pH值為6～7,再用飽和碳酸鈉水溶液(100 mL)洗滌3次、去離子水(100 mL)洗滌3次，有機相用無水硫酸鎂干燥過夜，減壓抽濾，得到淡黃色固體化合物Ⅴ。

1.3.4 11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮(Ⅰ)的合成

氬氣保護下，向已除水除氧的1 L三口瓶中加入化合物Ⅴ(18 g，0.0355 mol)、二氯二氰基苯醌(33.96 g，0.150 mol)，置換氣體3次后，加入無水二氧六環(huán)(600 mL)，加熱回流反應(yīng)16 h，經(jīng)TLC點板監(jiān)測反應(yīng)(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),指示反應(yīng)完畢，反應(yīng)液冷卻靜置至室溫，析出固體，減壓抽濾，濃縮得到棕色固體。將棕色固體溶于二氯甲烷(400 mL)中，用1 mol·L-1氫氧化鈉水溶液(200 mL)洗滌3次去除過量的二氯二氰基苯醌，有機相用去離子水(150 mL)洗滌3次、飽和氯化鈉溶液(150 mL)洗滌3次，無水硫酸鎂干燥過夜，減壓抽濾，濃縮，得到棕黃色固體。用乙酸乙酯溶解該固體后，通過硅膠閃柱去除(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)雜質(zhì)，洗脫液濃縮，得到淡黃色固體化合物Ⅰ。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物收率與結(jié)構(gòu)表征

化合物Ⅲ,59.2 g，收率為60.8%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ,ppm:2.0(12H,m,-O-CO-CH3),4.8(1H,d,-CO-CHaH-O-),4.66 (1H,d,-CO-CHHb-O-),5.32(1H,s，-O-CH1)，5.55(1H,d,-C=CH-C)，5.66(1H,s，-O-C=CH-C-)。

化合物Ⅳ,50.1 g，收率為98.7%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ,ppm:2.06 (9H,t,-O-CO-CH3),6.06(1H,s,O=C-CH1=),5.29(1H,dddd,-CH1-F)。

化合物Ⅴ,17.48 g，收率為94.0%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ,ppm:2.07 (9H,t,-O-CO-CH3),6.08(1H,s,O=C-CH1=),5.27(1H,dddd,-CH1-F)。

化合物Ⅰ,9.99 g，收率為55.89%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ,ppm:7.18(1H,d,O=C-CHa=CH-),6.29(1H,d,O=C-CH=CHb-)。

2.2 討論

(1)德國先令公司報道的合成路線中使用的原料3-羥基-21-乙?；?16-甲基-孕甾-5-烯-20-酮價格昂貴且難以購買。本實驗以氫化可的松為起始原料，具有價廉易得的優(yōu)勢。

(2)文獻[4]中以孕甾-1,4-二烯類化合物與乙酸異丙烯酯反應(yīng)，得到的三乙酰基-孕甾-1,3,5-三烯類化合物不穩(wěn)定，一旦脫離乙酸異丙烯酯又分解為孕甾-1,4-二烯類化合物。本實驗選用孕甾-4-烯類化合物氫化可的松與乙酸異丙烯酯反應(yīng)，得到的三乙?；?孕甾-3,5-二烯類化合物(即化合物Ⅲ)性質(zhì)穩(wěn)定，經(jīng)過氟代、構(gòu)型翻轉(zhuǎn)、烯化即可得到目標(biāo)化合物Ⅰ。

(3)文獻[4]報道乙酸異丙烯酯與化合物Ⅱ的投料比為24∶1，由于乙酸異丙烯酯大大過量，且其價格較高，造成該方法成本較高。本實驗發(fā)現(xiàn)乙酸異丙烯酯

與化合物Ⅱ的投料比為14∶1時，化合物Ⅱ即可反應(yīng)完畢，不僅降低了乙酸異丙烯酯的用量，而且能夠得到性質(zhì)穩(wěn)定的活化6-位碳原子孕甾化合物。

(4)在化合物Ⅳ的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)過程中，應(yīng)控制反應(yīng)溫度在7～8℃。若溫度過高，會有副反應(yīng)發(fā)生；溫度過低，溶液則會凝固而無法發(fā)生反應(yīng)。

3 結(jié)論

以氫化可的松為原料,經(jīng)過乙?；?、氟代、構(gòu)型翻轉(zhuǎn)、烯化，得到產(chǎn)物11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，并通過1HNMR對其結(jié)構(gòu)進行了確證。該方法原料價廉易得，得到的孕甾化合物性質(zhì)穩(wěn)定，是合成11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮的綠色工藝途徑。

參考文獻：

[1] 譚仁祥，王建文.甾體化學(xué)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社,2009:2-4.

[2] 趙健，蔣興凱，譯.藥物化學(xué)原理[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2005:754.

[3] 金敬德,應(yīng)明華,洪用劍.皮質(zhì)激素的合成方法[P].CN 1 786 014,2006-06-14.

[4] Cainelli Gianfranco,Umani-Ronchi Achille,Sandri Sergio,et al.A process for the preparation of 6alpha-fluoro steroids by isomerisation of 6beta-fluoro steroids[P].WO 2003 082 896,2003-11-20.

[5] Wain Christopher Paul.Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue[P].WO 2002 100 878,2002-06-11.

[6] Burn D,Kuik D,Petrow V.A new reagents for the preparation of △4-and △1,4,6-steroidal ketones[J].Proc Chem Soc,1960,1:14.