王月芳

（浙江省寧波市鎮(zhèn)海蛟川街道醫(yī)院后施分院，浙江 寧波 315207）

脂質(zhì)代謝紊亂與冠心病的發(fā)生有著十分密切的聯(lián)系，調(diào)節(jié)血脂異常在冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中具有重要意義，但使用一種調(diào)脂藥物難以使血脂水平滿意達(dá)標(biāo)，常需要聯(lián)合作用機(jī)制不同的調(diào)脂藥物，而長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)聯(lián)合治療安全性的擔(dān)憂限制了其聯(lián)合應(yīng)用[1]。筆者通過(guò)觀察小劑量阿托伐他汀與非諾貝特合用治療混合性高脂血癥，探討其可行性及注意事項(xiàng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年1月至2008年12月在我院就診的混合型高脂血癥患者240例，其中男138例，女112例；年齡28～59歲，平均（51.1±9.2）歲；合并高血壓94例，糖尿病54例，冠心病26例。高脂血癥診斷依據(jù)《2006中國(guó)成人血脂異常防治指南》，總膽固醇（TC）不小于5.7 mmol/L和甘油三酯（TG）不小于1.7 mmol/L者為混合型高脂血癥。排除嚴(yán)重的肝腎功能損害，神經(jīng)肌肉病變，冠脈支架或搭橋術(shù)后，未經(jīng)治療的內(nèi)分泌疾?。ㄈ缣悄虿?、甲狀腺疾病），藥物（如利尿劑、糖皮質(zhì)激素等）引起的脂代謝異常，有酗酒史，活動(dòng)性肝病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高者。根據(jù)隨機(jī)量表將患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組（A組）、非諾貝特組（B組）、聯(lián)合用藥組（C組），每組均80例患者。3組患者治療前年齡、性別、肝功能、合并癥等資料構(gòu)成比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者治療前及治療過(guò)程中禁止服用對(duì)血脂有影響的藥物（如利尿劑、β-受體阻滯劑及激素等），均正常飲食，治療前有服用調(diào)脂藥物及影響血脂水平藥物者停藥兩周。A組口服阿托伐他汀20 mg/次，每晚1次；B組口服非諾貝特200 mg/次，每日1次；C組晨起口服非諾貝特100 mg，晚上口服阿托伐他汀10 mg。總療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

血脂參數(shù)包括TC及TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。血脂參數(shù)的變化率=[（治療后濃度-基線濃度）/基線濃度]×100%。療效評(píng)價(jià)參考1997年我國(guó)《血脂異常防治建議》[2]，分為顯效、有效、無(wú)效、惡化，總有效率=[（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總病例數(shù)]×100%。安全性評(píng)價(jià)包括血清學(xué)檢查，分別于治療前和治療后每周檢測(cè)肝功能、肌酸激酶（CK）、血肌酐、血尿酸和空腹血糖（FPG）；觀察臨床表現(xiàn)，如肌痛、肌炎、橫紋肌溶解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行資料錄入、整理及統(tǒng)計(jì)分析處理，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示，應(yīng)用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用 χ2檢驗(yàn)，α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

血脂參數(shù)變化：見(jiàn)表1。

表1 3組患者治療前后血脂參數(shù)變化（X ± s，mmol/L）

療效評(píng)價(jià)：由表2可知，C組總有效率高于其他兩組（χ2=7.78或 8.34，P ＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

安全性評(píng)價(jià)：在8周隨訪期間，A組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高2例，但未高超過(guò)正常值3倍；C組ALT輕度升高1例，小于正常值3倍；各組均無(wú)一例CK升高超過(guò)正常上限。其他生化指標(biāo)治療前后比較無(wú)明顯變化。C組2例出現(xiàn)輕度腹脹、惡心，癥狀均較輕微、可耐受，不影響治療，無(wú)一例退出試驗(yàn)。3組患者均未出現(xiàn)肌病癥狀。

3 討論

血脂防治指南一致認(rèn)為，除使LDL-C達(dá)標(biāo)外，力爭(zhēng)TG達(dá)標(biāo)對(duì)于防止心血管事件也至關(guān)重要[3]；目前臨床上常用的調(diào)脂藥物種類繁多，不良反應(yīng)最小、療效最好、臨床最常用的主要為他汀類和貝特類藥物。阿托伐他汀含有1個(gè)苯環(huán)和氮雜環(huán)，進(jìn)入體內(nèi)不需代謝就具有生物活性，其相對(duì)分子質(zhì)量較其他他汀類藥物大，故具有見(jiàn)效快、調(diào)脂作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)[4]，降低TC及LDL-C的作用顯著，但降低TG和升高HDL-C作用卻不強(qiáng)。使用較大劑量的他汀類藥物，在獲得有效調(diào)脂的同時(shí)，嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也呈劑量依賴性，在PROVE-IT研究、AtoZ研究、TNT研究也可以看到該現(xiàn)象，混合型高脂血癥患者并沒(méi)有通過(guò)單一調(diào)脂藥治療干預(yù)降低潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，故不是最佳方案[5]。貝特類藥物通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）含量減少，抑制脂肪組織水解，使血漿中非酯化脂肪酸含量減少，導(dǎo)致肝臟極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）合成和分泌減少，同時(shí)可增強(qiáng)脂蛋白酯酶活性，加速極低密度脂蛋白（VLDL）及TG的分解代謝，其作用機(jī)制與他汀類藥物不同。從血脂異常理論和臨床治療學(xué)角度看，聯(lián)合用藥可充分發(fā)揮藥物互補(bǔ)、協(xié)同作用，有利于全面調(diào)節(jié)血脂異常，提高血脂水平的達(dá)標(biāo)率，減少與增大劑量相關(guān)的不良反應(yīng)[6]。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用他汀類和貝特類可以改善混合型高脂血癥的血脂異常，但由于他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險(xiǎn)，聯(lián)合用藥發(fā)生不良反應(yīng)的幾率增大，因此臨床應(yīng)予注意。聯(lián)合用藥一般只適用于血LDL-C和TG都高而單獨(dú)應(yīng)用他汀或貝特類藥物不能控制的難治患者；肌病者多數(shù)年齡較大（＞70歲），且存在肝、腎功能不全，因此可以選擇年齡小于70歲且肝、腎功能正常者。他汀類和貝特類單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)制不清，藥物濃度的增高可能是重要的危險(xiǎn)因素[7]?？刹扇“肓糠冒⑼蟹ニ〖板e(cuò)開(kāi)兩藥的應(yīng)用時(shí)間，早晨服用非諾貝特、晚上服用阿托伐他汀。實(shí)施藥物合用時(shí)，必須把注意事項(xiàng)告訴患者，取得患者的知情同意；治療期間應(yīng)嚴(yán)密觀察肝腎功能及CK等生化指標(biāo)，避免劇烈運(yùn)動(dòng)及同時(shí)服用影響這兩類藥物代謝的藥物，以免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥[8]。

[1]葉 平.混合性血脂異常的聯(lián)合藥物治療[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2006，26（2）:118-122.

[2]血脂異常防治對(duì)策專題組.血脂異常防治建議[J].中華心血管病雜志，l997，25（3）:169-175.

[3]Ganji SH，Kamanna VS，Kashyap ML.Niacin and cholesterol：role in cardiovascular disease[J].J Nutr Biochem，2003，14（6）：298-305.

[4]陽(yáng) 宇，廖習(xí)清，王大果.阿托伐他汀治療高脂血癥80例[J].中國(guó)藥業(yè)，2009，18（3）:47-48.

[5]Rose JC，Grundy SM，Wateers PD，et al.Intensivelipidlowering with atorvastatin patients with stable coronary disease[J].N Engl J Med，2004，352（24）:1 425-1 435.

[6]王建飛，李天德，鄭顯東.氟伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及對(duì)肝功能的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2008，16（2）:121-124.

[7]Hodel C.Myopathyand rhabdomyolysiswithlipid-lowering drugs[J].Toxicol Lett，2002，128（1）:159.

[8]印建榮，李亞莉，劉東華，等.氟伐他汀與非諾貝特聯(lián)合和大劑量氟伐他汀強(qiáng)化治療混合型高脂血癥的臨床觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2009，37（2）:87-91.