王梅琴

（浙江省臺(tái)州市路橋區(qū)中醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 臺(tái)州 318050）

妊娠高血壓綜合征（PIH）是一種妊娠晚期發(fā)生并嚴(yán)重威脅母嬰安全的疾病，其發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，臨床經(jīng)典治療為硫酸鎂解痙治療，但療效不太理想。川芎嗪是從傘形科藁本屬植物川芎的根莖中提取的生物堿單體四甲基吡嗪，近年來有報(bào)道稱其可用于臨床PIH的治療[1]。筆者通過觀察川芎嗪治療前后PIH患者外周血白細(xì)胞介素 -4（IL-4）、γ -干擾素（IFN-γ）含量和血液流變學(xué)指標(biāo)的改變，探討川芎嗪對(duì)PIH患者外周血Th1/Th2細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用及治療PIH的作用機(jī)制，為PIH的防治及中藥的進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月至2008年12月在我院婦產(chǎn)科門診就診或住院治療的輕中度PIH患者40例作為治療組，另取正常妊娠婦女40例作為對(duì)照組。PIH的分類標(biāo)準(zhǔn)以全國統(tǒng)編教材第5版《婦產(chǎn)科學(xué)》為準(zhǔn)。治療組孕婦平均年齡（28.3±4.3）歲，平均孕周（35.1±1.6）周；對(duì)照組平均年齡（27.7 ±4.8）歲，平均孕周（35.8 ±2.0）周。所有入選者均系單胎妊娠，既往無高血壓、心臟病、腎病、糖尿病等內(nèi)外科合并癥，孕期無特殊用藥史，兩組孕婦平均年齡及孕周無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療與觀察方法

治療組以廣東利民制藥廠生產(chǎn)的川芎嗪注射液120 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d，用藥10 d為1個(gè)療程。治療組治療前和治療1個(gè)療程后采血進(jìn)行檢測(cè)指標(biāo)的測(cè)定，對(duì)照組只測(cè)定1次檢測(cè)指標(biāo)。

1.3 檢測(cè)方法

IL-4和IFN-γ檢測(cè)：取靜脈血5 mL，注入肝素抗凝無菌瓶中，再用淋巴細(xì)胞分離液從肝素抗凝血中分離單個(gè)核細(xì)胞（PBMC），調(diào)整細(xì)胞濃度至 1×109個(gè) /mL，加入植物血凝素（PHA）100 g/L，置37℃的5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72 h，收集上清液。采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)PBMC培養(yǎng)上清液中IL-4和IFN-γ含量，試劑盒購于法國Daclone公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作，由臺(tái)州醫(yī)院檢驗(yàn)科協(xié)助完成測(cè)定。

血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：取靜脈血5 mL，注入肝素抗凝無菌瓶中，采用自動(dòng)清洗旋轉(zhuǎn)式黏度分析計(jì)測(cè)定全血高切黏度（200 s-1）、全血低切黏度（50 s-1）、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和紅細(xì)胞壓積。嚴(yán)格按儀器常規(guī)操作方法進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

與對(duì)照組比較，治療組患者治療前外周血培養(yǎng)上清PBMC中IL-4水平明顯降低，IFN-γ水平明顯升高，全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞壓積和血漿黏度也明顯增加。經(jīng)1個(gè)療程的川芎嗪治療后，治療組患者IL-4水平明顯上升，IFN-γ水平明顯下降，上述血液流變學(xué)指標(biāo)也明顯降低，詳見表1、表2。

表1 兩組孕婦外周血培養(yǎng)上清PBMC中IL-4和IFN-γ水平 ± s，ng/L）

表1 兩組孕婦外周血培養(yǎng)上清PBMC中IL-4和IFN-γ水平 ± s，ng/L）

注：與對(duì)照組比較，*P ＜0.05；與治療前比較，△P ＜0.05（下表同）。

組別對(duì)照組（n=40）治療組 治療前（n=40）治療后（n=40）IL-4 49.82±9.25 34.47±7.62*45.58±8.13△IFN-γ 320.36±42.82 439.57±35.68*378.75±43.43△

表2 兩組孕婦血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果±s）

表2 兩組孕婦血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果±s）

組別對(duì)照組治療組 治療前治療后全血高切黏度（mPa·s）3.92±0.71 5.14±1.02*4.29±0.85△全血低切黏度（mPa·s）14.14±4.26 21.21±1.24*15.92±4.32△紅細(xì)胞聚集指數(shù)2.30±0.32 4.02±0.82*2.94±0.60△紅細(xì)胞壓積0.37±0.05 0.53±0.09*0.41±0.08△血漿黏度（mPa·s）1.38±0.42 1.89±0.52*1.51±0.43△

3 討論

正常情況下，體內(nèi)Th1/Th2系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，Th1和Th2細(xì)胞各自分泌多種細(xì)胞因子，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，對(duì)免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。Th1細(xì)胞可產(chǎn)生 IL-2，IL-12，IFN-γ等細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞可產(chǎn)生 IL-4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-10等細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。Th1型和Th2型免疫應(yīng)答之間存在交互的負(fù)反饋?zhàn)饔?，維持著正常的免疫平衡。一旦此平衡被打破，表現(xiàn)出Th1型或Th2型反應(yīng)優(yōu)勢(shì)，則可引起異常的免疫應(yīng)答而出現(xiàn)病理狀態(tài)。免疫學(xué)上一般以IFN-γ和IL-4分別作為Th1和Th2細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子，通過檢測(cè)這兩種細(xì)胞因子可以了解Th1和Th2的功能狀態(tài)。胚胎對(duì)于母體來說是一種半同種異體移植物，妊娠的順利進(jìn)行有賴于母胎間免疫平衡。近年來認(rèn)為，T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子對(duì)該平衡起核心調(diào)控作用，尤其是Th2型因子在免疫耐受的誘導(dǎo)和維持中起關(guān)鍵性作用[2]。Bennett等[3]發(fā)現(xiàn)，Th1型細(xì)胞因子（IL-1，IL-2，IFN-γ）在早孕絨毛組織中沒有表達(dá)或表達(dá)很弱，可能是由于局部Th2因子IL-10抑制了其產(chǎn)生。Th2細(xì)胞因子IL-6、IL-10 mRNA在所檢測(cè)絨毛中均有中到高水平表達(dá)。Wilczynski等[4]對(duì)體外子宮蛻膜淋巴細(xì)胞的培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，PIH患者蛻膜淋巴細(xì)胞分泌Th2型細(xì)胞因子IL-6及IL-10明顯低于正常妊娠和有瞬時(shí)高血壓的孕婦，而INF-γ分泌明顯高于正常妊娠者，表明PIH患者存在著子宮蛻膜淋巴細(xì)胞Th1/Th2分泌的細(xì)胞因子平衡功能紊亂。本研究中，與正常妊娠對(duì)照組比較，PIH患者外周血培養(yǎng)上清PBMC中IFN-γ水平升高，而IL-4水平下降，表明PIH患者存在Th1型細(xì)胞因子表達(dá)過度，Th2型細(xì)胞因子表達(dá)低下，這與文獻(xiàn)[4]的報(bào)道一致。由此推測(cè)，由于PIH患者體內(nèi)Th1型免疫反應(yīng)增強(qiáng)，引起T淋巴細(xì)胞殺傷細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞的攻擊增強(qiáng)，導(dǎo)致胎盤血管病變，胎盤缺血，從而引起PIH的病理改變。本研究中PIH患者的血液流變學(xué)指標(biāo)均明顯升高，表明其血液處于高凝狀態(tài)。而血黏度增高，血細(xì)胞變形能力減退，可導(dǎo)致全身或局部微循環(huán)障礙，直接影響胎盤血流灌注，造成胎盤缺血缺氧，甚至發(fā)生酸中毒，后者更加重了子宮-胎盤的缺血、缺氧，形成惡性循環(huán)，結(jié)果致體內(nèi)釋放促凝物質(zhì)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）[5]。

中醫(yī)認(rèn)為，PIH屬“血瘀”范疇，臨床上常采用活血化瘀的中藥進(jìn)行治療。川芎嗪是從川芎根莖中提取、分離的一種生物堿單體，具有擴(kuò)張血管、增加冠狀動(dòng)脈和腦血管血流、增加胎盤血流、抑制血小板聚集、降低血小板活性、降低血液黏度、改善微循環(huán)及血液流變性等作用[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對(duì)PIH有肯定的治療作用，其作用機(jī)制與改善PIH患者血中超氧化歧化酶/脂質(zhì)過氧化物的失衡及一氧化氮/內(nèi)皮素的失衡[7]，以及抑制臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)和抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)[8]。本研究中PIH患者經(jīng)川芎嗪治療10 d后，患者外周血培養(yǎng)上清PBMC中IL-4水平較治療前上升，而IFN-γ水平下降，提示川芎嗪治療PIH的另一作用機(jī)制可能是通過增強(qiáng)Th2介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，抑制Th1介導(dǎo)的體液免疫，從而糾正Th1/Th2細(xì)胞因子比例失衡。同時(shí)PIH患者經(jīng)川芎嗪治療1個(gè)療程后，全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞壓積和血漿黏度均明顯改善，提示川芎嗪具有明顯改善血液流變學(xué)的作用。這也與王雪峰等[9]報(bào)道的結(jié)果一致。

[1]白麗華，陳 鐸.川芎嗪對(duì)妊娠期高血壓疾病內(nèi)皮細(xì)胞損傷與凝血-纖溶系統(tǒng)失衡的療效[J].中國婦幼保健，2008，23（18）:2 572-2 575.

[2]魏 軍，尚 濤，王德智.妊娠高血壓綜合征患者外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生Th1、Th2型細(xì)胞因子失衡的研究[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2003，6（4）:195-198.

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[7]陳敦金，趙 楊，佘若菁，等.中藥丹參治療妊高征時(shí)機(jī)制探討與臨床效果的初步觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2003，13（18）:114-115.

[8]楊 菁，徐望明，謝青貞.妊娠高血壓綜合征患者胎盤和臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與腫瘤壞死因子的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2000，35（5）:279-281.

[9]王雪峰，趙苗青.川芎嗪及復(fù)方丹參注射液輔助治療妊娠高血壓綜合征60例臨床分析[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，23（9）:969-971.