753000 石嘴山市老年病康復(fù)醫(yī)院 宋潔 李永玲

自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是微乳形成的前體，是一種由藥物、油相、表面活性劑及潛溶劑組成的均一、透明溶液。這一系統(tǒng)的基本特征是在胃腸道蠕動(dòng)下能自發(fā)形成水包油型微乳，從而依靠細(xì)小乳滴的巨大比表面積而顯著改善水不溶性藥物在胃腸液中的溶出度，大大增加藥物的生物利用度；同時(shí)可增加藥物穩(wěn)定性，避免了藥物與胃腸的直接接觸，降低藥物的刺激性。

紫蘇油(perilla frutescens oil)富含人體必需脂肪酸ω-亞麻酸，具有降血脂、降血壓、抗血栓、抗過敏反應(yīng)、抗癌等藥理活性[1]，將其開發(fā)成保健品乃至藥品有較為廣泛的應(yīng)用前景。紫蘇油的碘價(jià)為175～194，酸價(jià)為1～6[2]。理化性質(zhì)表明其有一定的脂溶性、易氧化，有潛在刺激危險(xiǎn)性。因此，將紫蘇油開發(fā)為自微乳化制劑，較普通制劑的優(yōu)點(diǎn)在于制劑口服自微乳化后，依靠巨大比表面積使紫蘇油高度分散在胃腸道中而被充分吸收，并且細(xì)小乳滴有較高的淋巴系統(tǒng)靶向性。通過上述兩部位的高效吸收，顯著提高紫蘇油的生物利用度。

1 材料和方法

1.1 儀器和試藥 紫蘇油(洮南市北方藥用植物研究開發(fā)中心)；Tween-20、Tween-80、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL-35)(南京威爾化工有限公司)；丙二醇、甘油、PEG-400均為藥用規(guī)格； Zetasizer Nano S型納米粒度儀(英國馬爾文儀器有限公司)；80-2型離心機(jī)(上海手術(shù)器械廠)。

1.2 溶解度實(shí)驗(yàn) 稱取Tween-20、Tween-80、Cremophor EL-35、丙二醇、甘油、PEG-400適量，分別加入等量紫蘇油中，溶液渦旋混勻，5 000 r/min離心2 min，觀察溶解情況。

1.3 處方輔料篩選 根據(jù)Constantinides[3]處方選擇原則：處方應(yīng)最簡單有效；輔料的種類選取以少為好，毒性最低；制劑應(yīng)該對(duì)藥物有穩(wěn)定的溶解能力。Pouton[4]對(duì)Tween-85-中鏈三酰甘油系統(tǒng)研究指出：表面活性劑在20%～50%(W/W)的范圍內(nèi)乳化速率基本一致，并且還認(rèn)為表面活性劑含量不是處方的最主要因素，自乳化后的乳滴粒徑是唯一重點(diǎn)考察目標(biāo)。在脂溶性藥物給藥系統(tǒng)研究中發(fā)現(xiàn)，潛溶劑用量一般控制在10%～20%范圍內(nèi)，即可得到粒徑＜100 nm的乳滴[5]。因此，選擇紫蘇油∶表面活性劑∶潛溶劑各相重量比為35%∶40%∶15%作為基本處方，進(jìn)行體外乳化實(shí)驗(yàn)，以粒徑大小作為考察指標(biāo)，設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)篩選輔料。

1.4 體外乳化實(shí)驗(yàn) 稱取0.5 g紫蘇油自微乳化制劑，滴加于1 000 mL 37℃的0.1 mol/L HCl溶液中，50 r/min轉(zhuǎn)速條件溫和攪拌，乳化后，以Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定其自乳化液粒徑大小。

1.5 處方三相圖的繪制 在確定處方輔料后，以紫蘇油、Cremophor EL-35及丙二醇為三相，不同比例配比設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，再以乳化效果和粒徑大小為衡量指標(biāo)，繪制三相圖，尋找自微乳化效果較好的區(qū)域，據(jù)此找出最佳的處方配比。

2 結(jié)果

2.1 溶解度實(shí)驗(yàn) 由實(shí)驗(yàn)觀察到，Tween-20、Tween-80、Cremophor EL-35可與紫蘇油較好相溶，可作為表面活性劑；甘油、PEG-400、丙二醇溶液可與紫蘇油較好相溶，可以作為潛溶劑。

2.2 輔料篩選(表1) 可以看出Cremophor EL-35乳化能力最強(qiáng)，Tween-80次之，Tween-20最弱；潛溶劑選擇丙二醇較好。第4組和第7組處方，在體外乳化實(shí)驗(yàn)后，其溶液均一透明，泛淡藍(lán)色乳光，粒徑＜100 nm，達(dá)到自微乳化制劑對(duì)粒徑的要求，但是兩者相比較，第7組處方較為理想。因此，處方輔料以Cremophor EL-35和丙二醇較優(yōu)。

表1 正交實(shí)驗(yàn)安排及結(jié)果表

2.3 各相最佳比例篩選及處方確定 (圖1) 將紫蘇油、Cremophor EL-35、丙二醇按不同比例混合，按照體外乳化實(shí)驗(yàn)項(xiàng)下條件乳化后，測定平均粒徑大小，繪制偽三相圖，尋找各相最佳組成配比。可以發(fā)現(xiàn)在圖1所顯示的點(diǎn)狀區(qū)域內(nèi)制劑澄清度好，乳化后所得粒徑＜100 nm，自乳化效果相對(duì)較好。自微乳化制劑一般常制成軟膠囊或者硬膠囊劑型，中長鏈醇類潛溶劑可能會(huì)穿透囊殼，降低制

圖1 紫蘇油自微乳化制劑三相圖

3 討論

在自微乳化制劑中，藥物的性質(zhì)和用量對(duì)其乳化效果影響較大。若藥物在油相、表面活性劑及潛溶劑中的溶解度不理想，都不易制備成理想的自微乳化制劑。紫蘇油是一種揮發(fā)油，具有一定的脂溶性，在溶解度實(shí)驗(yàn)中，紫蘇油能直接與表面活性劑、潛溶劑較好的互溶，通過高速離心，無分層現(xiàn)象。所以，在制劑處方中沒有再以油相溶解稀釋主藥，目的是保證處方的簡潔性。自微乳化制劑的特征為均一透明的溶液。文獻(xiàn)報(bào)道[3]，當(dāng)親水性表面活性劑HLB＞12，容易制得自乳化制劑，實(shí)驗(yàn)中，所選取的非離子表面活性劑亦遵循這一原則。通過正交對(duì)輔料篩選發(fā)現(xiàn)：Cremophor EL-35較Tween-80乳化性稍強(qiáng)，潛溶劑丙二醇效果較優(yōu)。

在體外乳化實(shí)驗(yàn)中，劑量選擇0.5 g，選用1 000 mL 37℃的0.1 mol/L HCl溶液中，50 r/min轉(zhuǎn)速條件溫和攪拌作為乳化介質(zhì)條件，目的是盡量模擬藥物在人體內(nèi)胃腸道的情況。

在處方最佳比例篩選實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：當(dāng)以少量乳化介質(zhì)進(jìn)行圖1中所示陰影區(qū)域內(nèi)制劑體外實(shí)驗(yàn)，雖能得到小于100 nm粒徑的乳滴，然而增加乳化介質(zhì)用量后，粒徑反而會(huì)增大，有少量極細(xì)小的油滴掛壁容器現(xiàn)象。這可能和高濃度潛溶劑增溶主藥有關(guān)，當(dāng)潛溶劑濃度下降后，HLB值變化，界面張力增加，界面膜的流動(dòng)性變差，從而導(dǎo)致劑的溶解力[6]不足之處，其亦有助于促進(jìn)溶解表面活性劑及藥物，并能降低界面張力，增加界面膜的流動(dòng)性，調(diào)劑HLB值[7]等優(yōu)點(diǎn)。因此，考慮載藥量、乳化粒徑控制要求以及膠囊制劑穩(wěn)定性等方面綜合因素，最終選擇紫蘇油∶Cremophor EL-35∶丙二醇＝35%∶50%∶15%為本制劑的處方，乳化實(shí)驗(yàn)后，粒徑分布(圖2)。上述現(xiàn)象出現(xiàn)，可以通過增加調(diào)節(jié)表面活性劑用量解決。在制劑處方篩選中，我們排除了此類比例搭配。

圖2 紫蘇油自微乳化制劑體外乳化實(shí)驗(yàn)粒徑分布圖

[1]王威，閆喜英，王永奇.紫蘇油藥理活性研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2001，11(3)：283.

[2]郭新竹，寧正祥.保健食用油——紫蘇油研究進(jìn)展[J].食品科技，2001，27(4)：6-7.

[3]ConstantinidesPP.Lipid microemulsionsforimproving drug dissolution and oral absorption:physical and biopharaceutical aspects[J].Pharm Res,1995,12(11):1561.

[4]Pouton CW.Lipid formulation for oraladministration of drugs:nonemulsifying, self-emulsifying and"self-microemulsify ing"drug delivery systems[J].Eur J Pharmac Sci,2000,11(Suppl):S93.

[5]Delivery systems for hydrophobic drug[P].United States Patent:6096338.2000 08-01．

[6]沈熊，吳偉.自乳化和自微乳化釋藥系統(tǒng)[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2003，30(2)：181.

[7]Craing DQM,Lievens HSR,Pitt KG,et al.Aninvestigation into the physic-chemical properties of self-emulsifying measurements and particle size analysis[J].Int J Pharm,1993,96(1-2):147.