詹軼秋 金悅 李玉珍

（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）是通過競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶而發(fā)揮作用的一類藥物。過去10年中大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了ACEI治療心血管病的價(jià)值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級(jí)預(yù)防，并寫入國內(nèi)外指南之中。臨床上，ACEI已廣泛應(yīng)用于心血管疾病、腎臟疾病。現(xiàn)將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在臨床中的應(yīng)用做一概述。

1 ACEI的發(fā)現(xiàn)[1]

1965年在巴西的一種洞蛇的蛇毒里分離出一種可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (angiotension converting enzyme，ACE)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的物質(zhì)，這種物質(zhì)還有增強(qiáng)緩激肽的作用，故又稱“緩激肽增強(qiáng)肽”。此種物質(zhì)是含5～13個(gè)氨基酸的多肽混合物，經(jīng)過對各種多肽的分析和人工合成，產(chǎn)生了一系列的抑制ACE活性的物質(zhì)，統(tǒng)稱為ACE抑制劑(ACEI)。自20世紀(jì)70年代末第1個(gè)ACEI卡托普利問世以來，ACEI的開發(fā)研制一直方興未艾，先后又有近20個(gè)新品種問世，目前已投入臨床應(yīng)用的有十余個(gè)品種。隨著對腎素、血管緊張素系統(tǒng)認(rèn)識(shí)的深入，ACEI的應(yīng)用指征也逐步擴(kuò)大，其臨床應(yīng)用亦日趨廣泛。

2 ACEI的分類[2-3]

根據(jù)ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為含巰基、羧基和磷?；悺Ｓ糜谂R床的有：①巰基類，以卡托普利為代表，此類藥物有捕捉氧自由基作用，減少組織損傷，并且能延緩硝酸酯類的耐藥性，與硝酸酯類有協(xié)同作用。②羧基類，以依那普利為代表。③磷?；悾愿Ｐ疗绽麨榇?。后兩類因不含巰基，無因此而產(chǎn)生的副作用。

ACEI按藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)分為3類：第一類：卡托普利樣藥物，如卡托普利，其本身就是活性形式，但可進(jìn)一步在肝臟代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槿跃哂兴幚砘钚缘亩€化合物，此代謝產(chǎn)物與母體化合物均從腎臟排泄。第二類：前體藥物，如依那普利等。他們從胃腸道吸收后，在肝臟水解成具有藥理活性的二酸型化合物才能發(fā)揮作用。這些二酸型化合物經(jīng)腎臟排泄，或被組織攝取在組織中發(fā)揮作用。如苯那普利、西拉普利、培多普利、喹那普利、福辛普利、雷米普利、咪達(dá)普利等。這些藥物脂溶性高，尤其是福辛普利，其二酸化合物被肝細(xì)胞攝取經(jīng)膽道排泄。因前體藥物主要在肝臟水解為活性型，故肝臟功能正常與否直接影響到活性型藥物的作用。前體藥物起效較慢，但持續(xù)時(shí)間較長。第三類：水溶性化合物，如賴諾普利，不需進(jìn)一步在肝臟中代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，而是以原形經(jīng)腎臟排泄，其未吸收的部分則從糞便中排泄。

3 ACEI的藥理作用[4-12]

近年來國內(nèi)外對ACEI的作用及機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，使其藥理學(xué)理論不斷發(fā)展，主要涉及下列幾個(gè)方面。

3.1 抑制血漿腎素系統(tǒng)

ACEI對血漿中的ACE有直接的抑制作用，降低血漿中的AngⅡ和醛固酮濃度，另對血漿外的局部組織如腎、腦、血管壁中的ACE活性也有抑制作用，對抗外源性AngⅠ的升壓作用。ACEI能與AngⅠ或緩激肽競爭ACE，其3個(gè)基團(tuán)與ACE的活性部分相結(jié)合：①結(jié)構(gòu)中脯氨酸的末端羧基與ACE正電荷部位(精氨酸)呈離子鍵結(jié)合；②不解裂肽鍵的羰基與酶的供氧部位呈氫鍵結(jié)合；③巰基或羧基與ACE中的鋅離子結(jié)合。ACEI除能抑制ACE外，同時(shí)也可減少緩激肽的降解，使血漿中緩激肽的濃度增高，并加強(qiáng)外源性緩激肽的舒張血管作用。

3.2 改善左心室功能

ACEI可通過對RAAS的持續(xù)抑制繼而改善左心室功能，降低心衰患者的肺毛細(xì)血管楔壓，降低心臟充盈壓，增加每搏量，增加左室射血分?jǐn)?shù)和心臟指數(shù)；ACEI還可延緩血管壁和心室壁肥厚，長期應(yīng)用可減少實(shí)驗(yàn)大鼠的心臟重量，減少心肌膠原，預(yù)防心臟肥大。

3.3 擴(kuò)張動(dòng)靜脈

ACEI能擴(kuò)張小動(dòng)、靜脈，冠狀動(dòng)脈和腎動(dòng)脈，降低外周血管阻力和冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈阻力，增加冠脈血流量，增加靜脈床容量，使回心血量進(jìn)一步減少，心臟前負(fù)荷降低，緩解腎動(dòng)脈閉塞引起的高血壓。ACEI同時(shí)增加腎血流量，增加腎小球?yàn)V過率，有利于尿鈉的排泄，使體液總量減少，靜脈回流心臟的血液也相應(yīng)減少，有助于左心室功能的改善，同時(shí)預(yù)防腎臟損傷和糖尿病的發(fā)生。

3.4 調(diào)節(jié)血脂

ACEI可使血漿膽固醇(CH)、甘油三酯(TG)降低，高密度脂蛋白(HLD-C)升高或基本不變。

3.5 抗血小板功能

ACEI對原發(fā)性高血壓患者可抑制血小板的聚集，對由腎上腺素、ADP、膠原等誘導(dǎo)的血小板聚集和血栓烷(TXA2)的釋放均可抑制，這也是ACEI可保護(hù)心臟作用的另一因素。

3.6 清除氧自由基

ACEI兼具氧自由基的清除作用，保護(hù)損傷的心?。磺宄踝杂苫挚蓮?qiáng)化內(nèi)皮源舒張因子(EDRF)的作用，使其調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成和血管痙攣，同時(shí)興奮鳥苷酸環(huán)化酶而使cGMP增加，促使血管擴(kuò)張。

4 臨床應(yīng)用[13-16]

ACEI不僅適用于輕、中和重度高血壓(重度高血壓須與其他降壓藥聯(lián)用)，而且也適用于高血壓合并的下列疾?。盒牧λソ?、左心室肥厚和左心室功能不全、心肌梗死、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、硬皮病高血壓危象、透析抵抗腎性高血壓、周圍血管病或雷諾現(xiàn)象等。

4.1 治療高血壓

高血壓對老年人和中年人來說均為心血管病致殘和病死的主要危險(xiǎn)因素。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑通過阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)而在當(dāng)前抗高血壓治療中起著重要的作用，不僅能有效降低血壓，而且在減少各種心血管事件等臨床終點(diǎn)方面更具優(yōu)越性。1988年提出的降壓藥物個(gè)體化治療方案，把ACEI和其他4類藥物一起歸類為一線用藥，對伴有蛋白尿及合并糖尿病、糖尿病腎病的患者療效更佳。在強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥治療高血壓的今天，ACEI為聯(lián)合用藥方案中的重要組成成分。

4.2 預(yù)防和治療心力衰竭

ACEI治療心力衰竭療效確切，美國心臟病學(xué)會(huì)第48次會(huì)議建議：心衰病人首選ACEI。國外的多中心、大規(guī)模臨床對比治療試驗(yàn)結(jié)果表明，ACEI治療組心力衰竭的發(fā)生率顯著低于鈣拮抗劑組，表明ACEI也可預(yù)防心力衰竭的發(fā)生。循證醫(yī)學(xué)表明，ACEI對治療左心室肥厚和左心室功能不全也有確切療效。目前美國FDA批準(zhǔn)用于治療心力衰竭的ACEI藥物有卡托普利、依那普利、雷米普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普利和喹那普利。

4.3 治療心肌梗死

國外應(yīng)用ACEI治療心肌梗死的多中心、大規(guī)模臨床試驗(yàn)有CONSENSUS-Ⅱ試驗(yàn)(6 090例，依那普利)、AIRE試驗(yàn)(2 006例，雷米普利)、GISSI試驗(yàn)(18 995例，賴諾普利)以及國際心肌梗死生存ISIS24試驗(yàn)(50 800例，卡托普利)。這些試驗(yàn)均證實(shí)ACEI藥物可減少心肌梗死面積、顯著降低死亡率和心衰發(fā)生率。很多學(xué)者認(rèn)為，在心肌梗死的急性期如無明確的禁忌證(持久的低血壓或心源性休克等)，應(yīng)盡早應(yīng)用ACEI，特別是高?；颊?，如前壁心肌梗死或心率快的患者，獲益更大。目前美國FDA已批準(zhǔn)卡托普利、雷米普利、賴諾普利和貝那普利應(yīng)用于心肌梗死的治療。

4.4 治療高危心血管疾病

在國外著名的HOPE試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，雷米普利組患者的主要終點(diǎn)事件減少22%，心血管病死亡率降低25%，心肌梗死率降低25%，卒中率降低32%，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率降低17%。與安慰劑組相比，雷米普利組血壓下降無明顯差別，但雷米普利組心肌梗死、心臟性猝死和腦卒中的發(fā)生率顯著降低，說明雷米普利具有降壓外的心血管保護(hù)作用。據(jù)此，美國FDA批準(zhǔn)雷米普利可用于高危心血管患者預(yù)防心肌梗死、心臟性猝死和腦卒中的發(fā)生。

4.5 治療糖尿病

對糖尿病伴高血壓的患者應(yīng)用ACEI比其他傳統(tǒng)降壓藥更佳，尤以降低致死性主要終點(diǎn)事件發(fā)生率更顯著。高血壓與代謝紊亂密切相關(guān)，胰島素抵抗可導(dǎo)致血糖和血脂代謝紊亂，成為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。利尿劑和β-受體拮抗劑可增加胰島素抵抗。而ACEI可提高患者對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。賴諾普利對胰島素增敏作用最強(qiáng)，卡托普利、依那普利、喹那普利、貝那普利和雷米普利次之。許多學(xué)者主張，糖尿病病人若出現(xiàn)微量白蛋白尿(第Ⅱ、Ⅲ期)，無論有無高血壓均應(yīng)用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體(AngⅡ)拮抗劑治療。

4.6 慢性腎病

ACEI可擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈、降低腎小球內(nèi)壓、抑制腎組織緩激肽的降解并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成等多種機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。國外十余篇循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，無論2型糖尿病腎病還是非糖尿病腎病，應(yīng)用ACEI治療3～5周，均可顯著降低蛋白尿、延緩腎小球?yàn)V過率降低和血肌酐升高、降低終末期腎病的發(fā)生。且腎功能不全越嚴(yán)重和(或)尿蛋白越多，腎保護(hù)作用越顯著；應(yīng)用ACEI越早、時(shí)間越長，療效越好。如果在進(jìn)入透析前能夠足量服用ACEI 3年以上，部分患者甚至可以不用透析。ACEI的腎保護(hù)作用獨(dú)立于降壓和降尿蛋白之外。但腎功能不全伴妊娠、高血鉀或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄者應(yīng)禁用ACEI。

5 不良反應(yīng)（ADR）[16]

ACEI較常見的ADR主要為干咳、皮疹、瘙癢、眩暈、頭痛、疲勞、倦怠、低血壓、高鉀血癥、味覺異常、惡心、腹瀉、膽汁淤積性黃疸、肌肉痙攣、中性粒細(xì)胞減少、蛋白尿、腎功能異常、血管神經(jīng)性水腫等，其中發(fā)生率最高的是干咳和血管神經(jīng)性水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，妊娠后長期應(yīng)用可致羊水減少、死胎或畸胎。腎動(dòng)脈狹窄或腎移植患者應(yīng)用ACEI可引起血清肌酐和尿素氮升高。

在ACEI所致不良反應(yīng)中，涉及全身許多器官系統(tǒng)，但在通常狀態(tài)下，這些不良反應(yīng)發(fā)生率低，停藥后多能恢復(fù)。因此，在臨床應(yīng)用中只要合理準(zhǔn)確地選擇藥物、嚴(yán)格控制藥物劑量、避免藥物間的相互作用，將有利于控制或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證患者用藥的安全。

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