隋喜斌

（遼寧省海城市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧海城 114200）

近年由于生活方式不科學(xué)、社會壓力增大、人口老齡化等原因，我國冠心病、心絞痛發(fā)病率明顯上升，雖然冠狀動脈介入治療明顯降低其死亡率，但二級預(yù)防的藥物治療仍是改善預(yù)后的重點(diǎn)，1994年公布的4S研究奠定了他汀類藥在冠心病治療中的地位，近幾年應(yīng)用于臨床的阿托伐他汀更顯著減少冠心病、心絞痛的死亡率、主要心血管事件及再住院率[1-2]，同時安全性也引起關(guān)注[3]。與國外試驗(yàn)相比，我國患者他汀藥物用量偏小，本研究探討大劑量國產(chǎn)阿托伐汀治療不穩(wěn)定型心絞痛、強(qiáng)化降脂的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

我科2008年10月～2009年9月收治確診為不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）的患者218例，均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)會制定的《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]?；颊咂骄挲g（59.2±10.2）歲，其中男性130例。排除嚴(yán)重肝腎功能不全者。

1.2 方法

患者平均住院（12.12±1.55）d，住院期間除給予阿托伐他汀（商品名：阿樂，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司）40 mg/d外均常規(guī)給予阿司匹林、硝酸酯類、受體阻滯劑、鈣離子阻滯劑、轉(zhuǎn)換酶抑制劑等口服藥物治療?？鼓幬锍Ｒ?guī)給予低分子肝素，并指導(dǎo)患者非藥物治療，包括控制飲食和體重、戒煙限酒等。根據(jù)患者出院時肝功能及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的情況將阿托伐他汀用量調(diào)整為40 mg/d或20 mg/d，其余口服藥物出院后繼續(xù)應(yīng)用。患者于出院后1、2個月分別返院進(jìn)行隨訪。

1.3 病史記錄

既往有高血壓病史或入院時血壓高診斷為高血壓病患者。既往有高脂血癥病史或根據(jù)入院次日晨空腹測定血脂水平判定高膽固醇或三酰甘油血癥患者。根據(jù)糖尿病史和入院后血糖檢查結(jié)果診斷為糖尿病患者。

1.4 血脂、肝功能及心肌酶學(xué)測定

于入院后次日晨空腹抽取靜脈血，送化驗(yàn)室常規(guī)方法測定各項(xiàng)指標(biāo)，并于出院時及出院后1、2個月返院空腹抽取靜脈血，常規(guī)方法測定各項(xiàng)指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示、行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用SPSS 10.0軟件進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共入選符合UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)患者218例，平均年齡（59.2±10.2）歲，男性130例，占59.63%。其中，高血壓53例（24.31%），糖尿病 44 例（20.18%），高總膽固醇（TC）62 例（28.44%），高三酰甘油（TG）48例（22.01%）。 22例（10.09%）患者接受介入治療。

2.2 阿托伐他汀治療后血脂、肝功能及心肌酶學(xué)指標(biāo)變化情況

治療后血脂各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前下降，其中LDL-C由（3.35±0.84）mmol/L 下降至出院時的（2.30±1.99） mmol/L，在隨訪2個月時進(jìn)一步下降至（1.49±0.78）mmol/L，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）由（1.38±0.49）mmol/L 下降到（1.19±0.30）mmol/L，至隨訪 2個月時升至（1.67±1.78）mmol/L，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。肝功能指標(biāo)：出院時谷丙轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）＞120 U/L有22例（10.09%），ALT 升高范圍為 121～262 U/L， 谷草轉(zhuǎn)氨酶 （AST） ＞120U/L有12例（5.50%），AST升高范圍為121～230 U/L。出院時共計(jì)23例患者因LDL-C＜1.8 mmol/L或ALT＞120 U/L而改為阿托伐他汀20 mg/d。184例患者繼續(xù)應(yīng)用阿托伐他汀40 mg/d。178例患者返院隨訪復(fù)查。結(jié)果隨訪2個月無ALT＞120 U/L的患者。肌酸激酶（CK）指標(biāo)：出院時無CK＞10倍正常上限（ULN）的患者，CK＞3～10 ULN 有 10例（4.58%），未調(diào)整用藥。隨訪1、2個月均無CK＞3 ULN的患者。

表1 UAP患者阿托伐他汀類藥治療前后血脂結(jié)果比較（x±s，mmol/L）

3 討論

UAP是急性冠脈綜合征的一種，是導(dǎo)致冠心病患者死亡的主要原因，其病理基礎(chǔ)是冠狀動脈內(nèi)斑塊不穩(wěn)定造成出血或破裂，血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)腔內(nèi)不全堵塞性血栓形成。炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的斑塊破裂，是發(fā)生UAP的重要機(jī)制，因而近些年研究減少脂質(zhì)沉積、穩(wěn)定粥樣斑塊成為熱點(diǎn)，繼最初的4S研究等幾個試驗(yàn)證明他汀類藥物可降低冠心病的心血管事件發(fā)生率后，近幾年的 HPS、MIRACL、PROVE-IT、AtoZ 等研究提示他汀類藥物可明確改善急性冠脈綜合征患者的預(yù)后，這種獲益程度與血脂（主要為LDL-C）下降程度密切相關(guān)，因此，ATPⅢ指南及我國血脂異常防治建議[5]要求高?；颊週DL-C目標(biāo)為＜2.6 mmol/L。

阿托伐他汀降脂作用強(qiáng)，應(yīng)用劑量為10～80 mg/d，有試驗(yàn)提示大劑量應(yīng)用可能使動脈粥樣斑塊停止發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)使斑塊部分消退，國內(nèi)患者常因擔(dān)心會產(chǎn)生不良反應(yīng)而減少他汀類藥物應(yīng)用劑量，使高危患者血脂達(dá)標(biāo)率低，進(jìn)而可能影響預(yù)后，本研究對入選UAP患者除其他常規(guī)用藥外，每晚口服阿托伐他汀40 mg。根據(jù)PROVE-IT、AtoZ和IDEA的研究證實(shí)對于急性冠脈綜合征這樣的高?；颊邚?qiáng)化降脂治療即LDL-C＜1.8mmol/L仍使其進(jìn)一步獲益。因此，我們的研究結(jié)合安全性考慮以出院時LDL-C不低于1.8 mmol/L，轉(zhuǎn)氨酶允許則繼續(xù)應(yīng)用阿托伐他汀40 mg/d。治療后TC、LDL-C比治療前均有顯著降低（P＜0.05）。其中 LDL-C 由（3.35±0.84） mmol/L下降至出院時的（2.30±1.99）mmol/L，在隨訪2個月時進(jìn)一步下降至（1.49±0.78）mmol/L，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過快速降低TC及LDL-C水平而降低心血管事件的發(fā)生率及死亡率。

筆者的研究結(jié)果阿托伐他汀40 mg/d時ALT＞120 U/L即正常上限3倍有22例 （10.09%），AST＞120 U/L有12例（5.50%）。轉(zhuǎn)氨酶異常高于MIRACL及IDEAL研究結(jié)果。這是因?yàn)樯鲜鲅芯慷嗍菓?yīng)用阿托伐他汀6周或12周之后進(jìn)行采血化驗(yàn)檢查，而本研究入選患者于入院時及平均應(yīng)用阿托伐他汀10～15 d進(jìn)行肝功能化驗(yàn)。正值他汀藥物治療引起轉(zhuǎn)氨酶一過性升高期。根據(jù)美國國家血脂協(xié)會建議[6]：對于轉(zhuǎn)氨酶升高＞120 U/L的患者應(yīng)該繼續(xù)檢測肝功能變化，若仍舊升高，要排除其他病因?qū)W的影響，并且考慮是否繼續(xù)服用、減量還是停藥。因此研究中對于出院時轉(zhuǎn)氨酶升高＞120 U/L的患者并未停用他汀藥，而是服用劑量減半即阿托伐他汀20 mg/d，共178例患者返院復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)，隨訪2個月發(fā)現(xiàn)無ALT＞120 U/L的患者。考慮與飲食指導(dǎo)等一系列的健康教育，同時與阿托伐他汀治療劑量減少有關(guān)，說明阿托伐他汀對肝功能的影響通過減少劑量可以恢復(fù)。CK指標(biāo)出院時無CK＞10 ULN，CK3～10 ULN有10例，占4.58%，未調(diào)整用藥。隨訪1、2個月均無CK＞3 ULN的患者，說明阿托伐他汀40 mg/d強(qiáng)化治療及適時的劑量調(diào)整情況下肌病發(fā)生率低，應(yīng)用是安全的。

因此，UAP早期應(yīng)用阿托伐他汀40 mg/d強(qiáng)化治療能顯著地降低血脂水平，改善預(yù)后，副作用少，通過定期監(jiān)測肝功能及肌酸激酶可安全使用。同時應(yīng)用國產(chǎn)阿托伐他汀有利于減少費(fèi)用，改善依從性。

[1]Cannon CP,Braunwald E，McCabe CH,et al.Intensive versus moderate lipid lowering with stations after acute coronary syndromes[J].N Engl J,2004,350:1495-1504.

[2]Murphy SA,Cannon CP,Wiviott SD,et al.Effect of intensive lipid lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome(a patient-level analysis of the Aggrastat to Zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials[J].Am J Cardiol,2007,100(7):1047-1051.

[3]Silva M,Matthews ML,Jarvis C,et al.Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy[J].Clin Ther,2007,29(2):253-260.

[4]中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會.不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議[J].中華心血管病雜志,2000,28(6):409.

[5]中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策專題組.血脂異常防治建議[J].中華心血管病雜志,1997,25(2):169-175.

[6]McKenney JM,Davidson MH,Jacobson TA,et al.Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force[J].Am J Cardiol,2006,97(8A):89C-94C.