付杰 胡超蘇

1.上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)腫瘤學(xué)系放療科；2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院, 上海市第六人民醫(yī)院放療科

局部晚期鼻咽癌同期放化療及輔助化療的臨床研究

付杰1，2胡超蘇1

1.上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)腫瘤學(xué)系放療科；2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院, 上海市第六人民醫(yī)院放療科

背景與目的：NCCN指南推薦晚期鼻咽癌應(yīng)予以同期放化療聯(lián)合輔助化療，本研究旨在評(píng)估改良同期放化療及輔助化療對(duì)局部晚期鼻咽癌患者的療效、急性不良反應(yīng)及其依從性情況。方法：2003年11月—2005年4月間，共收集67例Ⅲ、Ⅳ期局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)入同期放化療加輔助化療的治療研究，放療采用常規(guī)分割每周5次，總劑量（70～74）Gy/（35～37）次。在放療期間第1、5周應(yīng)用2個(gè)周期同期化療（DDP 25 mg/m2·d-1，第1～3天和5-FU 300 mg/m2·d-1，第1～3天），在治療的第10、13和16周繼續(xù)3個(gè)周期輔助化療（DDP 25 mg/m2·d-1，第1～3天和5-FU 450 mg/m2·d-1，第1～3天）。結(jié)果：67例患者中位隨訪時(shí)間20個(gè)月（11～27個(gè)月）。2年總生存率和無(wú)瘤生存率分別為91.75% 和 81.56%，Ⅲ、Ⅳ期患者2年總生存率、無(wú)瘤生存率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（96%∶87.65%，P=0.334；92.16%∶69.35%，P=0.2358）。全部患者完成放療，完成5個(gè)周期的化療患者47例（70.1%），同期化療中完成2個(gè)周期的化療患者56例（83.6%），輔助化療完成3個(gè)周期的化療患者48例（71.6%）。同期放化療期間Ⅲ度以上急性不良反應(yīng)分別為：白細(xì)胞減少15例（21.4%），惡心嘔吐2例（3.0%），黏膜炎癥56例（83.6%），皮膚反應(yīng)10例（15.0%）。輔助放化療期間Ⅲ度以上急性不良反應(yīng)分別為：白細(xì)胞減少13例（19.4%），貧血1例（1.5%）。結(jié)論：初步結(jié)果表明對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期局部晚期鼻咽癌患者而言，該同期放化療和輔助化療方案依從性高，不良反應(yīng)相對(duì)較低，早期療效較好。長(zhǎng)期療效將進(jìn)一步隨訪更新。

鼻咽癌； 化學(xué)療法； 放射療法

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)是局部晚期鼻咽癌治療失敗的主要原因，患者的5年生存率只有15%～45%［1-2］。在我國(guó)鼻咽癌多為低分化鱗狀細(xì)胞癌，對(duì)化療較敏感，理論上化療有可能殺滅體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)化療藥物對(duì)放療還有增加敏感性的作用，放療聯(lián)合化療有可能提高鼻咽癌的療效。目前對(duì)局部晚期鼻咽癌NCCN指南推薦同期放化療聯(lián)合輔助化療。本研究通過(guò)對(duì)67例局部晚期鼻咽癌同期放化療臨床研究，探討局部晚期鼻咽癌患者對(duì)改良的治療方案耐受性和早期療效，為局部晚期鼻咽癌新治療方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集2003年11月—2005年4月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院共有67例鼻咽癌患者的臨床資料。其中男性48例，女性19例；年齡28～73歲，平均年齡46.6歲?；颊叻制诎碅JCC 2002標(biāo)準(zhǔn)，其中T1期8例，T2期12例，T3期22例，T4期25例；N0期8例，N1期23例，N2期28例，N3期8例。病理分期Ⅲ期34例，Ⅳ期33例。

1.2 方法

1.2.1 放射治療 對(duì)患者采取仰臥位下熱塑料面罩固定，常規(guī)或CT模擬定位，采用同中心常規(guī)分割照射技術(shù)，每日分割劑量為2 Gy/次，每周5次。根據(jù)臨床檢查和CT/MRI確定靶區(qū)及照射范圍，設(shè)計(jì)照射野。鼻咽原發(fā)灶采用60Co γ線（Theratron 780-C照射儀，購(gòu)自加拿大AECL公司）或6MV直線加速器（型號(hào)：2 300 C/D，購(gòu)自美國(guó)Varian公司）X線。頸部淋巴結(jié)區(qū)域照射采用60Co或6 MV X線+深部X線治療機(jī)（180 Kv，HVL 0.95 mm Cu）或9～12 Mev電子線。鼻咽部劑量計(jì)算參考點(diǎn)為等中心點(diǎn)，頸部及雙鎖骨上區(qū)域劑量計(jì)算參考點(diǎn)為皮下3 cm處。脊髓受量≤45 Gy。鼻咽部原發(fā)灶36 Gy后縮野避開脊髓和腦干，全療程總劑量為70～74 GY/35～37次，7～7.5周完成。對(duì)各種原因?qū)е禄颊叻派渲委熤袛啵煶萄娱L(zhǎng)≥5 d者則給予增加1 d的治療劑量。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，給予根治劑量（65～70 Gy）照射。無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者照射量為50～55 Gy。

1.2.1 化療 采用同期化療（DDP 25 mg/m2·d-1，第1～3天和5-FU 300 mg/m2·d-1，第1～3天；每28 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期）及輔助化療（DDP 25 mg/m2·d-1，第1～3天和5-FU 450 mg/m2·d-1，第1～3天；每21 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期），化療前常規(guī)應(yīng)用止吐藥（5-HT抑制劑、胃復(fù)安和皮質(zhì)激素等）。采用CTCAE3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定治療不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 統(tǒng)計(jì)采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件。用Kaplan-Meier法計(jì)算全組患者的生存率和無(wú)瘤生存率，Ⅲ、Ⅳ期患者2年總生存率、無(wú)病生存率比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 放化療實(shí)施情況 全部患者接受設(shè)計(jì)放療劑量。其中58例（86.6%）無(wú)中斷。9例患者放療中斷在1周之內(nèi)。1例患者放療結(jié)束后6個(gè)月頸部復(fù)發(fā)接受手術(shù)治療。2例患者加用后裝放療。其中完成了2～5個(gè)周期的化療患者分別為2例（3%）、4例（6%）、7例（10.4%）和47例（70.1%）。同期化療中完成2個(gè)周期化療的患者56例（83.6%），其中30例（44.8%）患者按時(shí)完成2個(gè)周期同期化療，20例（29.9%）患者延期1周以內(nèi)，6例（9%）患者延期1周以上；輔助化療完成3個(gè)周期化療的患者48例（71.6%），其中39例（58.2%）患者按時(shí)完成3個(gè)周期化療，8例（11.9%）患者延期1周以內(nèi)，1例（1.5%）患者延期1周以上；43例（64.2%）患者按時(shí)完成2個(gè)周期化療，11例（16.4%）患者延期1周以內(nèi)，3例（4.5%）患者延期1周以上；43例（64.2%）患者按時(shí)完成化療1個(gè)周期，13例（19.4%）患者延期1周以內(nèi)，2例（3.0%）患者延期1周以上；提示本組患者按治療計(jì)劃實(shí)施情況明顯優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)告［11］，患者有較好的依從性。患者同期放化療期間體重下降為4.17（3.26～5.07）kg。同期放化療期間53例（79.1%）患者需要補(bǔ)液支持治療，輔助化療期間28例（41.8%）患者需要補(bǔ)液支持治療的。

2.2 不良反應(yīng) 同期放化療期間Ⅲ度及以上急性不良反應(yīng)分別為：白細(xì)胞減少15例（21.4%）；惡心嘔吐2例（3.0%）；黏膜炎癥56例（83.6%）；皮膚反應(yīng)10例（15.0%）。輔助放化療期間Ⅲ度及以上急性不良反應(yīng)分別為：白細(xì)胞減少13例（19.4%）；貧血1例（1.5%）（表1）。

2.3 生存分析 所有生存患者均隨訪到2006年3月，共隨訪11～27個(gè)月，中位隨訪時(shí)間20個(gè)月，2年總生存率、無(wú)病生存率分別為91.75%和81.56%。死亡4例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例。Ⅲ、Ⅳ期患者2年總生存率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（96%∶87.65%，P=0.334），無(wú)病生存率（92.16%∶69.35%，P=0.2358），見圖1～4。

表 1 治療相關(guān)急性不良反應(yīng)Tab. 1 Acute toxicity events related to the treatment n(%)

3 討 論

Meta分析［3-4］顯示同期放化療可以提高10%～20%局部晚期鼻咽癌患者5年生存益處。0099試驗(yàn)首次證實(shí)與單純放療相比，同期化療加輔助化療3年總生存率提高了31%［5］，但該研究中55%患者為高分化鱗癌，且僅有55%患者完成了預(yù)定輔助化療，與我國(guó)鼻咽癌現(xiàn)狀不同（90%以上病例為低分化鱗癌）。一些試驗(yàn)探索了0099試驗(yàn)方案對(duì)亞洲患者療效與不良反應(yīng)。Lee等［6］報(bào)道同期放化療組與單純放療組3年無(wú)病生存率分別為72%∶62%（P=0.027），主要是改善了局部控制（92%∶82%，P=0.005）；52%患者完成預(yù)定同期化療和76%的患者完成預(yù)定輔助化療。急性及晚期不良反應(yīng)同期化療組均明顯高于單純放療組（84%∶53%，P<0.01；28%∶13%，P=0.024）。盡管明顯增加了放射治療的不良反應(yīng)，但該作者認(rèn)為局部晚期鼻咽癌亞洲患者可耐受0099試驗(yàn)化療方案并提高了局部控制率，沒有提高早期生存率。該方案新加坡研究顯示［7］，54%患者（31/57）接受了預(yù)期的治療，11%患者治療中斷，同時(shí)2例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。筆者卻認(rèn)為亞洲患者可耐受該方案。該方案香港研究報(bào)告［8］顯示75.7%患者（74例）完成了同期化療，47.3%完成輔助化療。Ⅲ級(jí)及以上急性不良反應(yīng)分別為造血系統(tǒng)25例（33.8%），黏膜反應(yīng)19例（25.7%），皮膚6例（8.1%），5年累計(jì)晚期損傷發(fā)生率為44.3%。為了改善患者依從性，降低不良反應(yīng)和方便治療，Cheng等［9］報(bào)道了亞洲患者改良方案的療效，放療同期DDP（60 mg/m2）和5-FU（600 mg/m2）化療2個(gè)周期；放療后行2個(gè)周期的DDP（100 mg/m2）和5-FU（1 000 mg/m2）聯(lián)合化療。107例患者（Ⅲ～Ⅳ期者占70.0%）的5年生存率、無(wú)瘤生存率和局部區(qū)域控制率分別為84.1%、74.4%和89.7%。98%患者完成了4個(gè)周期化療。73.0%患者發(fā)生了Ⅲ級(jí)及以上急性黏膜不良反應(yīng)，23.0%患者需要放置胃管。15.0%患者發(fā)生了Ⅲ級(jí)以上嘔吐，1%患者發(fā)生了Ⅲ級(jí)及以上的白細(xì)胞減少。Lin等［10］報(bào)道了284例Ⅲ、Ⅳ期亞洲患者改良化療方案的療效，2個(gè)周期同期化療（DDP 20 mg/m2·d-1，第1～3天；5-FU 400 mg/m2·d-1，第1～3天）。5年生存率、無(wú)進(jìn)展生存率提高了18.1%。Ⅲ級(jí)及以上急性黏膜不良反應(yīng)為45.4%，Ⅲ級(jí)及以上白細(xì)胞減少為4.3%，筆者認(rèn)為同期化療適用于低危患者，對(duì)高危患者仍不足，因此有理由對(duì)高?；颊卟捎幂o助化療。Chan等［11-12］研究了每周小劑量DDP（40 mg/m2）同期化療和放療治療Ⅱ、Ⅲ期鼻咽癌的療效。2年無(wú)進(jìn)展生存率提高了7.0%，主要是改善了T3、T4期患者的療效。更新報(bào)道顯示中位隨訪5.5年，總生存率提高了13.0%（P=0.04），無(wú)進(jìn)展生存提高了10.0%（P=0.059），主要是T3和T4期患者療效獲得改善。

上述臨床試驗(yàn)顯示同期放化療在改善治療效果的同時(shí)，都不可避免地增加了急性不良反應(yīng)，特別是黏膜和血液的不良反應(yīng)?；仡櫺苑治鲲@示我國(guó)鼻咽癌患者與外國(guó)患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后存在差異，提示兩者之間的內(nèi)在生物學(xué)行為不同［13］。盡管文獻(xiàn)報(bào)告提示亞洲患者可以耐受0099試驗(yàn)方案，但均都不同程度增加了治療的不良反應(yīng)，且有治療相關(guān)的死亡發(fā)生，因此該方案對(duì)于我國(guó)的患者情況可能不一定適用。為了提高患者的治療效果同時(shí)降低不良反應(yīng)，本研究采用改良化療方案，期望降低急性不良反應(yīng)，同時(shí)提高療效，結(jié)果顯示中位隨訪時(shí)間20個(gè)月，所有患者均接受放療劑量。本研究中的治療實(shí)施情況明顯優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道［5］，患者有較好的依從性。本研究結(jié)果顯示在血液、胃腸道、黏膜及肝腎功能等方面的不良反應(yīng)方面較文獻(xiàn)報(bào)道均較輕。與0099試驗(yàn)相比，本研究中的患者的耐受性明顯改善，文獻(xiàn)報(bào)告在亞洲患者中應(yīng)用0099試驗(yàn)方案需要放置鼻胃管的占48.0%［14］，而本研究中僅應(yīng)用補(bǔ)液支持治療就可以使患者耐受。

本研究的初步結(jié)果顯示2年總生存率和無(wú)瘤生存率分別為91.75%和81.56%，其中死亡4例，轉(zhuǎn)移3例。Ⅲ、Ⅳ期患者2年總生存率 96%∶87.65%（P=0.334），和無(wú)病生存率92.16%∶69.35%（P=0.2358）。Ⅳ期患者療效與上述文獻(xiàn)報(bào)告相比略低，主要原因可能是研究樣本量較小的情況下出現(xiàn)了4例患者死亡，其中1例是Ⅲ期（N2）另外的3例是Ⅳ期（N3）。提示本研究對(duì)于N分類較晚的患者在治療前采用新的影像學(xué)檢查例如CT+MRI、PET來(lái)評(píng)價(jià)可能會(huì)更為全面，同時(shí)采取一些新的化療藥物及其治療手段如靶向治療（C225）等可能提高其療效。目前的結(jié)果為早期臨床療效報(bào)告，長(zhǎng)期療效將進(jìn)一步隨訪更新。

［1］Mould RF, Tai TH. Nasopharyngeal carcinoma: treatments and outcomes in the 20th century［J］. Br J Radiol, 2002, 75:307-339.

［2］嚴(yán)潔華, 徐國(guó)鎮(zhèn). 鼻咽癌［M］//殷蔚伯, 谷銑之, 主編. 腫瘤放射治療學(xué), 第3 版, 北京: 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2002: 537-573.

［3］Langendijk JA, Leemans CR, Buter J, et al. The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis of the published literature［J］. J Clin Oncol, 2004, 22(22): 4604-4612.

［4］Baujat B, Audry H, Bourhis J, et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 64(1): 47-56.

［5］Al-sarraf M, Leblane M, Giri PG, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer phase Ⅲ randomized intergroup study 0099［J］. J Clin Oncol, 1998, 16(4): 1310-1317.

［6］Lee AW, Lau WH, Tung SY, et al. Preliminary results of a randomized study on therapeutic gain by concurrent chemotherapy for regionally-advanced nasopharyngeal carcinoma: NPC-9901 Trial by the Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group［J］. J Clin Oncol, 2005, 23(28): 6966-6975.

［7］Tan EH, Chua ET, Wee J, et al. Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in Asian patients with nasopharyngeal carcinoma: toxicities and preliminary results［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999, 45(3): 597-601.

［8］田野, 蔡清淟, 岑信棠. 局部晚期鼻咽癌同期放化療的療效分析［J］. 中華腫瘤雜志, 2005, 27(7): 429-431.

［9］Cheng SH, Jian JJ, Tsai SY, et al. Long-term survival of nasopharyngeal carcinoma following concomitant radiotherapy and chemotherapy［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000,48(5): 1323-1330.

［10］Lin JC, Jan JS, Hsu CY, et al. Phase Ⅲ study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma: positive effect on overall and progression-free survival［J］. J Clin Oncol, 2003, 21: 631-637.

［11］Chan AT, Teo PM, Ngan RK, et al. Concurrent chemotherapy-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:progression-free survival analysis of a phase Ⅲ randomized trial［J］. J Clin Oncol, 2002, 20: 2038-2044.

［12］Chan A, Teo P, Leung S, et al. Final results of a phaseⅢ randomized study of concurrent weekly cisplatin-RT versus RT alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC)［J］. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004, 23:492.

［13］Su CK, Wang CC. Prognostic value of Chinese race in nasopharyngeal cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002, 54(3): 752-758.

［14］Mala B, Lillian LS, Gregory RP, et al. Tolerability of the Intergroup 0099 (INT 0099) regimen in locally advanced nasopharyngeal cancer with a focus on patients' nutritional status［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 60(4): 1127-1136.

Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma

FU Jie,HU Chao-su(Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Fudan University Shanghai 200032, China)

HU Chao-su E-mail：hucsu62@yahoo.com

Background and purpose：Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy have been administrated to locally advance nasopharyngeal carcinoma according to the NCCN guidelines. This study specifically evaluated the efficacy, toxicity and compliance of modified concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC).Methods：From Nov. 2003 to Apr.2005, 67 patients with stage Ⅲ and Ⅳ locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC) were enrolled in this study. A total dosage of radiation, 70-74 Gy, was given in 35-37 fractions in 5 fractions per week. Two cycles of chemotherapy,consisting of cisplatin 25 mg/m2?d-1and 5-f l uorouracil 300 mg/m2?d-1were delivered simultaneously with radiotherapy on the day 1-3 during week 1 and 5. Three cycles of adjuvant chemotherapy, consisting of cisplatin 25 mg/m2?d-1and fl uorouracil 450 mg/m2?d-1, were also given, starting on day 1-3 during week 10, 13 and 16.Results：The median follow-up was 20 months (ranged from 11 to 27 months). The 2-year overall survival rate and the 2-year diseasefree survival rate were 91.75% and 81.56% respectively. The 2-year overall survival rate was 96% for stage Ⅲ and 87.65% for stage Ⅳ(P=0.334). The 2-year disease-free survival rate was 92.16% for stage Ⅲ and 69.35% for stage Ⅳrespectively (P=0.2358). The compliance rates were 100% for radiotherapy, 47 cases (70.1%) for all chemotherapy,56 cases (83.6%) for concurrent chemotherapy and 48 cases (71.6%) for adjuvant chemotherapy. The main gradeⅢ/Ⅳ acute toxicity events during concurrent chemoradiotherapy were neutropenia in 15 patients (21.4%), vomitting and nausea in 2 patients (3%), mucositis in 56 patients (83.6%), and grade Ⅲ skin reaction in 10(15%), respectively.The main grade Ⅲ/Ⅳ acute toxicity events during adjuvant chemotherapy were neutropenia in 13 patients (19.4%),grade 3 anemia in 2 patients (1.5%) respectively.Conclusion：The primary result showed a good compliance, lower incidences of toxicity and improved early outcome of treatments for the patients with stage Ⅲ and stage Ⅳ (M0) NPC.The ultimate therapeutic ratio will be updated according to longer follow-ups.

nasopharyngeal carcinoma; chemotherapy; radiotherapy

R739.63；R730.53；R730.55

A

1007-3639(2010)05-0369-06

胡超蘇 E-mail:hucsu62@yahoo.com

2010-02-25

2010-04-02）