劉為民， 訾明杰， 劉保延， 何麗云*， 于思源， 文天才， 雒 琳， 白文靜， 李洪皎

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700;2.中國中醫(yī)科學(xué)院針灸所，北京 100700;3.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700）

臨床研究的目的是產(chǎn)生有關(guān)人類健康和疾病的知識。倫理學(xué)的基本原則是尊重人、行善、分配公平。臨床研究中的倫理學(xué)要求是將受試者風(fēng)險的可能性減到最小，在產(chǎn)生知識時，保證尊重受試者的權(quán)利和福利。為加強藥物臨床研究的監(jiān)督管理、保護藥物臨床研究受試者的合法權(quán)益，充分發(fā)揮倫理委員會在藥物臨床研究倫理審查中的作用，世界各國都加強了臨床研究倫理審查，美國作為國際藥品注冊協(xié)調(diào)會議（ICH）的主要成員國，對倫理學(xué)極為重視。本文主要以美國國立衛(wèi)生研究院為代表，介紹了美國的倫理學(xué)情況。

1 美國機構(gòu)審查委員會

在美國，由一組不同的個人對涉及人類受試者的研究活動進行預(yù)期的審查，這些個人不參與研究，他們最有可能保護人類受試者，從而促進研究在倫理上的可靠性。通常這種審查由名叫機構(gòu)審查委員會（IRB）的機構(gòu)執(zhí)行，IRB的主要作用是保護受試者權(quán)利和保護受試者福利。

1.1 美國國立衛(wèi)生研究院機構(gòu)審查委員會

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）是美國聯(lián)邦政府推進生物醫(yī)學(xué)和行為科學(xué)知識的主要機構(gòu)，在將實驗室基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)快速應(yīng)用于臨床研究設(shè)計與實施方面，它具有悠久而杰出的歷史。NIH由美國納稅人資助，它在研究活動的科學(xué)價值和倫理的完整性方面負有責(zé)任，其中包括有關(guān)人類受試者的部分。NIH期望院內(nèi)研究計劃（IRP）的研究者承諾進行高質(zhì)量的研究，促進研究受試者的權(quán)利和福利。IRP由在NIH的Bethesda校區(qū)和其他在馬里蘭、蒙大拿、北卡羅來納、亞利桑那的中心工作的研究者組成。

2007年1月，NIH有12個IRB，由180名成員組成，他們來自科學(xué)、倫理和其他非科學(xué)領(lǐng)域，這樣的多樣化促成了以全面的方法來保護參與到NIH IRP研究的受試者的權(quán)利和福利。這些IRB監(jiān)管大約1300個在臨床中心進行的有效的方案，大約200個方案需要合作研究，其中人類受試者來自美國非NIH中心和世界的許多中心。當審查研究方案時，不論委員們的職業(yè)背景，或者他們?yōu)槟囊粋€NIH IRB服務(wù)，IRB的成員負責(zé)保證符合審查的最低要求 ，并保證這些要求正確的記錄在IRB的紀要中。機構(gòu)審查委員會有如下權(quán)威:批準;有限制的批準;有限制的延期;擱置;否決。

一個研究機構(gòu)有如此眾多的IRB是不常見的。IRB數(shù)量多反映了NIH IRP的歷史和組織結(jié)構(gòu)，不同的NIH研究機構(gòu)在他們進行和管理這些研究中有高度的自由。NIH多IRB系統(tǒng)的優(yōu)點包括:它允許在研究機構(gòu)的科研活動中有專業(yè)知識和倫理經(jīng)驗的IRB成員，如，在人類基因組學(xué)、倫理和法律方面有經(jīng)驗的專家對審查基因研究的IRB是很重要的。另外一個方面，審查采用試驗藥物的癌癥臨床試驗的IRB最好有癌癥方面的科學(xué)、倫理、統(tǒng)計和護理知識的成員參加。每個IRB工作負擔(dān)更輕，允許有更多的時間對研究方案進行徹底的、深思熟慮的審查。在許多其他研究機構(gòu)，IRB的工作量更多，例如，1996年，一個大學(xué)的IRB主席報告，在每月的例會中他們審查了40到80個方案，相比較而言，多數(shù)NIH IRB每次會議審查不超過5個新方案。NIH多IRB系統(tǒng)也有缺點，盡管每個NIH IRB由NIH MPA的政策和程序以及一些臨床中心的政策管理，如何貫徹這些政策各個IRB還是各有不同。在IRB應(yīng)用政策時需要某種程度的靈活性，確保對特定的研究人群和環(huán)境是最適宜的。

所有新IRB委員的最低NIH教育要求包括:完成NIH以計算機為基礎(chǔ)的保護人類研究受試者的訓(xùn)練課程（CBT），完成這個針對IRB成員的CBT課程，與OHSR工作人員一對一的新學(xué)員見面會。

健康和人類事務(wù)部人類受試者保護辦公室有責(zé)任為機構(gòu)官員同意遵守美國聯(lián)邦法規(guī)第45章第46部分的機構(gòu)頒布聯(lián)邦廣泛保證書，人類受試者保護辦公室強制保證遵守。

NIH依靠許多IRB委員的知識和判斷使得系統(tǒng)工作更有效率。NIH十分推崇IRB的重要工作，NIH的IRB對于人類受試者保護的整個系統(tǒng)非常重要。NIH IRP確立了一套系體系來幫助IRP的研究者在進行或者合作進行涉及人類的研究時理解和履行他們的責(zé)任。IRB是這一系統(tǒng)的重要組成部分。人類研究保護項目（HRPP）整合了貝爾蒙特報告的基本倫理學(xué)原理，并與聯(lián)邦管理法規(guī)第45章第46部分有關(guān)人類受試者保護的要求一致。NIH HRPP為包括人類受試者的研究提供政策和步驟，負有監(jiān)督人類受試者研究的NIH官員、院內(nèi)研究者和其他NIH雇員，在NIH或其他地方開展、支持或合作進行有關(guān)人類受試者的研究;監(jiān)督 NIH的IRB，NIH人類受試者研究辦公室（OHSR）的責(zé)任。

NIH HRPP由NIH主任辦公室，院內(nèi)研究主任（DDIR）負責(zé)，其他承擔(dān)這一責(zé)任的NIH研究機構(gòu)和研究中心官員包括:臨床中心主任、臨床和科研主任、實驗室、部門和科室負責(zé)人、研究者、其他研究人員。美國國立衛(wèi)生研究院主要負責(zé)人為Michael Gottesman博士，系院內(nèi)研究主任，是美國國立衛(wèi)生研究院聯(lián)邦廣泛保證書的簽名人。Charlotte Holden為人類受試者研究辦公室執(zhí)行主任，制定美國國立衛(wèi)生研究院機構(gòu)審查委員會的政策，聯(lián)系人類研究保護辦公室與美國國立衛(wèi)生研究院的11個機構(gòu)審查委員會。

1.2 美國機構(gòu)審查委員會要求

機構(gòu)審查委員會要求至少5名委員，委員具有不同人種、性別、專家經(jīng)驗、文化背景，對特定問題如社會態(tài)度的敏感性不同，代表易受傷害的受試者，由科學(xué)專家和非科學(xué)專家組成，至少一名成員不隸屬于機構(gòu)。機構(gòu)審查委員會委員不能審查對他或她有利害沖突的研究，進行專家咨詢，美國國立衛(wèi)生研究院還要求成員包括統(tǒng)計學(xué)家，臨床中心指定生物倫理學(xué)家。

機構(gòu)審查委員會考慮和決定時運用聯(lián)邦法規(guī)和貝爾蒙報告中的倫理學(xué)準則要求的標準，批準研究。委員要定期參加機構(gòu)審查委員會會議，當不能出席時通告時間盡量長。要準備好討論會議議程項目，為準確起見復(fù)習(xí)以前會議的紀要。維護機構(gòu)審查委員會討論、表決的機密性和方案中有所有權(quán)的信息的機密性。參加需要的訓(xùn)練，繼續(xù)教育。至少參加每年會議的75%。

倫理學(xué)審查的七個要求是:社會價值;科學(xué)合理性;公平選擇受試者;有利的風(fēng)險-收益比;獨立審查;知情同意;尊重人類受試者。

2 美國機構(gòu)審查委員會遵循的法規(guī)

在美國，采用的倫理學(xué)的保護政策有:紐倫堡法典（1949）、赫爾辛基宣言（1964，75，83，89，96，2000，2004）、第一項人類受試者保護政策，NIH臨床中心（1953）、保護人類受試者的衛(wèi)生與人類事務(wù)部聯(lián)邦法規(guī)，美國聯(lián)邦法規(guī)第45章第46部分 （1974）、貝爾蒙特報告（1979）美國食品及藥物管理局聯(lián)邦法規(guī)第21章第 50，54，56，312，314部分（1981，1999）、美國聯(lián)邦法規(guī)第45章第46部分，其中定稿的A到C部分、國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會/世界衛(wèi)生組織關(guān)于人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理學(xué)指南、國際藥品注冊協(xié)調(diào)會議/藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范-（1996）。

參加研究相關(guān)的風(fēng)險參考人類研究保護辦公室指導(dǎo)原則，研究用新藥/器械的制成品有關(guān)參考FDA指導(dǎo)原則。美國聯(lián)邦法規(guī)A節(jié)“一般規(guī)定”被14個政府機構(gòu)采用，B節(jié)為“關(guān)于胎兒、孕婦、和體外授精的人的額外保護”，C節(jié)為關(guān)于罪犯的額外保護，D節(jié)為兒童的額外保護。美國聯(lián)邦法規(guī)第21章第50，56，312部分，管理研究新藥和器械的FDA法規(guī)，包括對于機構(gòu)審查委員會的特殊規(guī)定。第50部分為知情同意，第56部分為機構(gòu)審查委員會，第312部分為研究用新藥，第812部分為器械。同時參考的國際法規(guī)有赫爾辛基宣言，世界醫(yī)學(xué)協(xié)會（2000），國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織與世界衛(wèi)生組織協(xié)作會議（2002），國際藥品注冊協(xié)調(diào)會議關(guān)于藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則（2000，2004），國際藥品注冊協(xié)調(diào)會議關(guān)于人用藥物登記的技術(shù)要求，NIH人類研究保護項目政策在醫(yī)學(xué)管理系列中有描述（MAS M93-1，2007年3月），網(wǎng)址為 http://ohsr.od.nih.gov/New/mpafwa_docmas.html，美國國立衛(wèi)生研究院手冊第3014章（2005），網(wǎng)址為 http://www1.od.nih.gov/oma/manualchapters，美國國立衛(wèi)生研究院機構(gòu)審查委員會標準操作規(guī)程。

3 美國倫理委員會倫理審查目標、審查標準及其程序

3.1 IRB審查目標

IRB審查目標是保證審批研究方案的管理要求在所有的NIH IRB的紀要中說明和記錄一致。IRB的決定是公平的，需要理解并合理的應(yīng)用倫理指南和規(guī)范要求和NIH HRPP的特殊要求。重要的是在審查研究方案時，NIH IRB成員不僅要知道批準研究的最低規(guī)范要求，還要確保IRB對每個新方案進行徹底地討論，并記錄在會議紀要中。提高NIH IRB的效率，節(jié)約時間:IRB議程通常很長，執(zhí)行審查標準應(yīng)該聚焦在基本審查要求上，從而提高效率。保證NIH的領(lǐng)導(dǎo)，保證NIH IRB程序經(jīng)得起評價，經(jīng)得起NIH、其他政府部門、管理或私人團體的稽查。

3.2 NIH IRB審查標準

表1是IRB方案審查標準。NIH IRB審查標準基于“IRB批準研究的標準”而定，見聯(lián)邦法規(guī)45章46部分。如前所述，NIH是公立的機構(gòu)，在信息自由法令（FOIA）的指導(dǎo)下，許多記錄包括研究方案和IRB紀要是可被審查的。NIH臨床研究和IRB行為要接受NIH和非NIH組織的密切檢查。尤為重要的是在紀要中準確的記錄NIH IRB的決定，并能反映出對最低規(guī)范要求的理解評價。

經(jīng)過實踐，新的IRB成員在審查方案時采用最有效的新標準方法，研究者撰寫方案時也是如此。重要的是要記住對于IRB審查的每個方案，每項審查標準都要經(jīng)過討論并記錄在紀要里。

主要研究者將最初申報，繼續(xù)審查和修訂提交到機構(gòu)審查委員會，機構(gòu)審查委員會主席和或協(xié)調(diào)員決定哪一方案需要整個委員會審查，哪一個需要主席或附屬委員會加快審查，不是加快的方案在機構(gòu)審查委員會常規(guī)會議上審查。根據(jù)機構(gòu)審查委員會的推薦，將建議和限制條款返回到整個委員會或者由主席加速處理。一旦給出限制條款和建議，機構(gòu)準備批準方案。管理過程由方案支撐辦公室進行。

表1 IRB方案審查標準

3.3 美國IRB審查的程序

IRB審查的程序為:概要、知情同意文件、知情同意過程、方案。

知情同意 知情同意的要求要素為:說明研究是試驗性的，解釋研究目的的解釋，說明受試者參加的預(yù)期持續(xù)時間，描述隨訪過程，確認試驗步驟。描述受試者適當?shù)摹⒖深A(yù)見的風(fēng)險或不適。描述受試者或他人的研究中預(yù)期收益。公開適當?shù)奶娲襟E或治療過程，這對于受試者有利。描述能鑒別出受試者的記錄的保密范圍 。研究包括最小風(fēng)險時，說明是否補償或說明損傷出現(xiàn)時是否有醫(yī)學(xué)治療，在哪里能獲得進一步的信息。說明對于研究、研究受試者的權(quán)利問題聯(lián)系誰，由誰回答、受試者在出現(xiàn)研究相關(guān)損傷時聯(lián)系誰。說明參加是志愿的，拒絕參加不會受到處罰，或者損失其它受試者應(yīng)得的收益，受試者任何時候可以退出，不會受到處罰，或者損失其它受試者應(yīng)得的收益。

知情同意的要求其它要素還包括:適當?shù)那闆r下，受試者應(yīng)該收到如下信息:可能對受試者（如果受試者懷孕或可能懷孕，那么針對胚胎或胎兒）造成危險的特殊治療或步驟的說明，這種危險可能目前是無法預(yù)見的。在何種預(yù)料的環(huán)境下，不考慮受試者的知情同意，研究者讓受試者中止參加試驗。受試者參加研究額外的花費。受試者決定中途退出研究的后果和受試者有秩序的終止步驟。研究中產(chǎn)生有意義的新發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致受試者愿意繼續(xù)參加試驗，有關(guān)聲明應(yīng)該提交給受試者。參加研究的受試者的大概數(shù)字。

在下列情況下可以免除知情同意:研究對受試者風(fēng)險微小;免除或改變不會對受試者的權(quán)利和福利有負面影響 ;不免除或改變，研究不能實際進行;如果需要，受試者將在參與后給與額外的信息。

3.4 嚴重不良事件、方案的偏離和違反

機構(gòu)審查委員會接受主要研究者對嚴重不良事件、方案的偏離和違反的通告，并做出反應(yīng)。嚴重不良事件是不好的醫(yī)學(xué)事件，可以導(dǎo)致死亡，它是威脅生命的，它要求住院時間延長，導(dǎo)致持續(xù)的或明顯的殘疾/無能力，導(dǎo)致先天性畸形/出生缺陷，或者研究者認為對研究受試者或他人有其他顯著的危險或潛在的嚴重傷害。方案的偏離是任何改變、分歧、或離開研究設(shè)計或研究方案的過程，但是在研究者的控制下，并未經(jīng)機構(gòu)審查委員會批準。方案的違反是偏離機構(gòu)審查委員會批準的方案，可能導(dǎo)致受試者的權(quán)利、安全或福利和/或研究數(shù)據(jù)的完整性、準確性和可靠性受到影響。

圖1 方案的生命周期

3.5 持續(xù)審查

美國要求至少每年一次持續(xù)審查，確定研究是否目前已經(jīng)積極的入組、治療或隨訪受試者;確定受試者入組的數(shù)量沒有超過研究最初批準的數(shù)量;審查要求的方案修訂和上一次審查以來經(jīng)機構(gòu)審查委員會批準的方案修訂;確定研究是否按照計劃進行;確定是否有意外事件發(fā)生，是否意味著需要改變方案或知情同意;確定信息從開始研究以來是否可能得到，表明是否需要改變;確定是否受試者對研究訴苦或抱怨;確定是否目前使用的知情同意文件包括所有以前的修訂;審查目前報告表的數(shù)據(jù)監(jiān)查機制，確定研究事件按照數(shù)據(jù)監(jiān)查計劃進行評價;證明最初審查時所有的用于批準研究的標準適用于機構(gòu)審查委員會。

［1］The Belmont Report［EB/OL］.（2009-01-03）.http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/belmont.html.

［2］Code of Federal Regulations，Title 45 Public Welfare，Part 46，Protection ofHumanSubjects［EB/OL］.（2008-12-15），http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.html.

［3］Office for Human Research Protections（OHRP）Polic Guidance［EB/OL］.（2009-01-04），http://www.dhhs.gov/ohrp/policy/index.html.

［4］Office of Human Subjects Research［EB/OL］.（2009-01-04），http://ohsr.od.nih.gov/.

［5］Public Responsibility in Medicine and Research［EB/OL］.（2009-01-04），http://www.primr.org/.

［6］Amdur R.Institutional Review Board:Member Handbook［M］.Boston:Jones and Bartlett Publishers，2003.

［7］Dunn C M，Chadwick G L.Protecting Study Volunteers in Research［M］.（3rd Edition）.Boston:CenterWatch.（Has CME and CE Credits），2004.

［8］Emanuel E，Wendler D，Grady C.What Makes Research Ethical?［J］.JAMA，2000，283（20）:2701-2711.

［9］Levine R.Ethics and Regulation of Clinical Research［M］.2nd Ed.Yale University Press，1988.

［10］Coleman C，Menikoff J，Goldner J，et al.The Ethics and Regulation of Research with human Subjects［J］.Lexis Nexis Group，2005.