侯 靜, 陳 彤, 張曉紅, 吳衛(wèi)平, 王振福, 郭瑞表

(1解放軍 313醫(yī)院內二科,遼寧省葫蘆島 125000;2解放軍總醫(yī)院南樓神經(jīng)科,北京 100853;3解放軍總醫(yī)院南樓呼吸科,北京 100853)

進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病,主要以帕金森綜合征 (Parkinson’s syndrome,PDS)、下視麻痹 、假性球麻痹、認知障礙和對左旋多巴反應差為臨床特征。大部分的病例是散發(fā)的,與 tau蛋白(17號染色體q21-22編碼的蛋白)在腦內的過度磷酸化及不同部位的聚積有關,屬于 tau蛋白病范疇,病因尚不明確。診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和腦 MRI發(fā)現(xiàn),治療為對癥處理,療效有限[1]。由于對 PSP的認識較少,此病通常會被誤診[2]。到目前為止,國內絕大部分 PSP報道都是個案報道,此研究旨在通過系統(tǒng)地回顧分析1980年～2009年國內 PSP病例的臨床特征來提高大家對 PSP疾病的認識。

1 材料和方法

1.1 研究的納入和排除標準 預索引不包括國內的關于 PSP的前瞻性隊列研究、回顧性隊列研究、生態(tài)環(huán)境研究或者是非連續(xù)隊列研究,納入從 1980年1月 1日 ～2009年12月 31日期間的個案或個人報道的病例,排除 PSP綜述和試驗性研究。

1.2 病例的納入及排除標準 目前在國內,PSP診斷的金標準為病理診斷。根據(jù)數(shù)據(jù)檢索的結果,病例的納入標準主要是根據(jù) 1996年和 2003年的美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所及國際進行性核上性麻痹協(xié)會聯(lián)合推薦的診斷標準[3,4],包括診斷 PSP的必備條件、輔助條件、排除條件及確診條件。

1.3 檢索方法 在維普數(shù)據(jù)網(wǎng)檢索 1989年～2009年之間的使用進行性核上性麻痹、PSP、Steele-Richardson-Olszewski綜合征、帕金森疊加綜合征、多系統(tǒng)變性作為任意字段的文獻。使用上述詞語作為關鍵詞在中國知網(wǎng)檢索 1980年～2009年之間的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取 每例患者的年齡、部位、起病癥狀、臨床表現(xiàn)和輔助檢查信息被提取并記錄。臨床癥狀的發(fā)生頻率被計算和記錄。

2 結 果

2.1 納入的文獻 共搜集到 78篇關于 PSP的文獻,刪除其中的 2篇重復報道、6篇譯文、9篇無詳細的臨床信息的報道、3篇專家論述及兩篇會議論文匯編。

2.2 臨床特征 共納入合格 PSP 103例,男 75例、女 28例,男女比例為 2.6∶1;起病年齡在 39～77歲之間,其中男性和女性患者平均起病年齡分別為(61.7±9.7)歲和(58.1±7.7)歲;所有病例都是散發(fā)的,無家族史。在 53例患者中提到診斷標準,9例進行了病理診斷。通常是中老年起病,平均起病年齡為(60.6±9.1)歲;從出現(xiàn)癥狀到就診的時間為0.5～14年,平均就診時間為(3.4±2.4)年,其中男性和女性患者平均就診時間分別為(2.6±1.7)歲和(3.7±2.7)歲。表1列出了所有文獻的基本特點。男女患者在發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。女性發(fā)病到就診的時間要短于男性患者(P＜0.05)。在所有患者中,有 15例已近死亡。

表1 納入病例的基本特征(例)

續(xù)表1

2.3 臨床特點 臨床表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹、肢體的強直 -少動、姿勢不穩(wěn)、軸性肌張力異常、步態(tài)異常、假性球麻痹、認知障礙、震顫、錐體束征、共濟失調、自主神經(jīng)系統(tǒng)損害和心理行為癥狀的不同組合[61]。有 102例有詳細的臨床癥狀信息:5例(4.9%)沒有明顯的垂直性核上性眼肌麻痹的患者均表現(xiàn)為肢體的強直 -少動和軸性肌張力增高,其中 4例表現(xiàn)為認知損害和假性球麻痹,2例表現(xiàn)為早期的姿勢不穩(wěn)和步態(tài)異常,1例表現(xiàn)為錐體束征和共濟失調。41例(40.2%)表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹,合并早期的姿勢不穩(wěn)、軸性肌張力增高、肢體的強直 -少動和假性球麻痹。8例(7.8%)表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹,合并早期的姿勢不穩(wěn)、肢體的強直 -少動和假性球麻痹。30例(29.4%)表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹,合并步態(tài)不穩(wěn)。17例(16.7%)表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹伴有震顫,其中 3例為雙側的。74例(72.5%)表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹合并認知損害。20例(19.6%)表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹合并共濟失調。17例(16.7%)表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹合并自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。16例(15.7%)表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹合并心理行為學癥狀。

表2 105例 PSP患者的臨床特征(例,%)

2.4 輔助檢查 共 34例進行了腦電圖檢查,10例(29.4%)結果正常,24例(70.6%)結果異常,其中16例(66.7%)為輕度異常結果。共 14例進行了腦脊液檢查,其中 2例(14.3%)顯示蛋白輕度增高,1例(7.1%)顯示存在寡克隆帶。共 37例進行了 CT檢查,26例(70%)表現(xiàn)為不同程度的異常,包括 2例(5.4%)例中腦萎縮的,14例(37.8%)表現(xiàn)為大腦半球及中腦萎縮,9例(24.3%)例僅表現(xiàn)為大腦半球萎縮,1例為陳舊性腦出血。共 55例進行了 MRI檢查,51例(92.7%)呈現(xiàn)出不同程度的異常,包括 9例(16.4%)顯示中腦萎縮,13例(23.6%)顯示大腦半球及中腦萎縮,18例(32.7%)僅為大腦半球萎縮,6例(11%)為全腦干萎縮和 4例腔隙性梗死。共 11例進行了 MMSE評估,得分均 ＜23分。共 10例進行了腦誘發(fā)電位檢查,8例(80%)顯示異常,包括 2例(20.0%)表現(xiàn)為 P300潛伏期延長,2例(20.0%)表現(xiàn)為體感誘發(fā)電位潛伏期延長,2例(20.0%)為腦干聽覺誘發(fā)電位潛伏期延長,1例(10%)為視覺誘發(fā)電位潛伏期延長,1例(10.0%)為 P300、體感誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位潛伏期延長。共 6例進行了肛門括約肌肌電圖(Electromyography,EMG)的檢查,其中 2例(66.7%)顯示神經(jīng)源性損害。所有患者均未進行基因檢查。

2.5 診斷和治療 共有 40例被誤診,其中 23例被誤診為 PD,7例被誤診為腦血管病,4例被誤診為PDS,2例被誤診為神經(jīng)心理疾病,1例被誤診為小腦性共濟失調。共 44例行左旋多巴、苯海索和金剛烷胺治療,7例在行動上有改善,1例軸性肌張力有所降低,無患者在眼球運動方面有改善。共有 4例行左旋多巴合并多巴受體激動劑治療,其中 2例在運動上有改善。3例使用左旋多巴加單胺氧化酶抑制劑 B的患者在運動方面均有改善。

3 討 論

PSP是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性病,它帕金森樣表現(xiàn)最常見的原因之一。PSP的典型臨床表現(xiàn)為垂直性眼肌麻痹,假性球麻痹,軸性肌張力增高,和認知障礙[62]。自 1964年后,上述標準又延伸包括在發(fā)病第一年出現(xiàn)跌倒,更特別提到的是核上性凝視麻痹。PSP的患病率是年齡依賴性的,每 100 000例中有6～7例患病。此病為典型的散發(fā)性疾病,發(fā)病年齡的高峰為 63歲。目前,在中國此病診斷的較多,但是無相關的流行病學報道。

在我們的研究中,男性患者是女性患者的 2.6倍,其與多數(shù)文獻是一致的。平均發(fā)病年齡和平均的發(fā)病到就診的時間均與國際上其他地區(qū)略早些[2,63-65]。Michael等[66]在其文章中報道無 40歲以前發(fā)病的病例,但是在我們的研究中存在 2例 40歲以前發(fā)病的病例。到目前為止無關于 PSP發(fā)病年齡和發(fā)病到就診時間的性別差異的報道。我們的研究顯示所有的病例都是散發(fā)的,無家族史,這樣其他報道也是一致的[61,65,66],但是也存在一些常染色體顯性遺傳的家族型 PSP病例,但外顯率已降低[67]。在我們的研究中,肢體的強直 -少動是最常見的起病癥狀,患者的主訴是行動困難和運動緩慢,此癥狀發(fā)生在 34.3%的患者中,其次是早期的姿勢不穩(wěn)(25.5%),假性球麻痹(9.8%),認知損害(9.8%),上數(shù)統(tǒng)計和其他報道是一致的[65]。垂直性核上性麻痹僅在 7.8%的患者中出現(xiàn),所以在發(fā)病初期,患者容易被誤診為 PD,PDS,卒中,神經(jīng)心理學疾病。臨床表現(xiàn)顯示垂直性眼肌麻痹和肢體的強直 -少動是最常出現(xiàn)的癥狀,這和其他報道是基本一致的,但是假性球麻痹、軸性肌張力增高和認知損害的出現(xiàn)率都高于 Nath等的報道,早期的姿勢不穩(wěn)的出現(xiàn)率要低于其報道[65]。近來的研究已經(jīng)使用影像技術來輔助 PSP的臨床診斷。在 2005年,Oba等[68]回顧性的研究了 21例 PSP患者、23例 PD患者、25例多系統(tǒng)萎縮(MSA)患者和 31例正常對照的 MRI表現(xiàn),他們發(fā)現(xiàn) PSP的中 -橋腦的比例明顯低于 PD、MSA和正常對照,中腦的面積 ＜70 mm2強烈支持 PSP的診斷。他們也提出了 PSP特征性的 MRI影像,即企鵝征,其出現(xiàn)在所有 PSP的患者中。在我們的研究中,55例進行了 MRI檢查,40%例顯示中腦萎縮,但是沒有記錄中 -橋腦的比例和中腦的面積。PSP的基因研究主要是集中在 tau蛋白,其由 17q21編碼的蛋白,并且其被認為是 PSP的主要病理基礎。在中國,沒有關于 PSP患者的基因檢查的報道。神經(jīng)病理的診斷是 PSP診斷的金標準。PSP的病理表現(xiàn)為與 tau蛋白沉積在皮質下部位有關的神經(jīng)變性,這些部位包括黑質、蒼白球、丘腦底核、中腦、腦橋網(wǎng)狀結構、小腦的齒狀核和小腦上腳。tau蛋白失去了微管結構,其對蛋白水解酶產(chǎn)生的抵抗,因此導致了 tau蛋白的異常聚集和神經(jīng)纖維結的形成。大量神經(jīng)纖維結伴隨著炎癥細胞核和成簇的神經(jīng)星形細胞構成了 PSP的病理基礎[66,69,70]。在大部分的 PSP患者中無明顯的 α-synuclein蛋白的聚集[73]。Dickson等[72]指出帕金森病相關性精神病(PDP)的臨床變異體反應了 tau蛋白的在不同解剖部位的分布,但是他們與典型的PSP具有同樣的組織學、生物學和基因方面的特征。在我們的研究中有 9例進行了病理診斷。病理診斷的出現(xiàn)提高了臨床醫(yī)生對 PSP的認識,降低了臨床的誤診率。

到目前為止,支持治療和對于每個癥狀的靶向治療是最好的治療手段。PSP治療的第一步是確定和排列靶癥狀。清楚患者及家屬需要特殊治療的靶癥狀是重要的。左旋多巴是用于治療 PSP患者的運動癥狀的。在治療中其治療劑量和療效不是線性關系的,其能夠改善運動癥狀劑量通常要高于 PD患者。但是值得注意的是,隨著治療時間的延長,多巴胺能藥物有可能會引起 PSP的運動癥狀和行為癥狀的惡化。而此治療的時間拐點是很難預料的。晚期的藥物導致的癥狀惡化可能是與劑量相關,因此在確定藥物對于患者無幫助作用時認識到這一點是很重要的。應該進行多巴胺能藥物的逐漸減量。除了多巴胺能藥物,γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑也有幫助[66,73]。Santens等[74]在他們的研究中發(fā)現(xiàn)快速重復經(jīng)顱磁刺激運動皮質能夠使癥狀有輕度和短暫的改善,尤其是軸性肌張力增高癥狀,并且無副作用的報道。舍曲林、依地普侖和帕羅西汀被發(fā)現(xiàn)對于假性球麻痹是有作用的[75]。PSP的共濟失調不能被直接治療。然而,通過鍛煉和物理治療來改善肌肉和關節(jié)的彈性將提高患者對于反復失衡問題的代償。與核上性凝視麻痹相關的癥狀通常是對于治療無反應的,帶分別看近視和遠視的眼鏡會有幫助,棱鏡可能對于復視有幫助。平衡和眼球運動可能改善凝視癥狀[76]。選擇性的注射肉毒毒素可能對于眼瞼痙攣、眼瞼張開的失用和主要的肌緊張異常癥狀有幫助[77]。淡漠可能是 PSP中最常見的神經(jīng)心理癥狀[78],當其與抑郁合并存在時抗抑郁藥物是有用的[79]。乙酰膽堿酯酶抑制劑(卡巴拉汀)被用于治療認知功能的損害[80,81]。要得到更好的治療需要解決目前無法治療的癥狀及對 PSP病理有更好的了解。近來針對于 PSP病理的研究帶來了一些針對于疾病改變的假設驅動的治療,而不是簡單的針對癥狀的神經(jīng)遞質替代療法。那些針對于線粒體異常的藥物在Ⅱ期臨床試驗中已顯示了肯定的效果,進一步的研究正在繼續(xù)。針對于 tau蛋白異常的的藥物研究例如 tau激酶抑制劑,tau聚集抑制劑和微管穩(wěn)定劑正在研究中[82]。

PSP通常和 PD、Lewy小體癡呆(LBD)、MSA、皮質基底節(jié)變性(CBD)和 Pick病臨床癥狀相似。因此詳細的神經(jīng)系統(tǒng)查體、完善的輔助檢查、藥物的試驗性治療和隨訪對于提高診斷正確率是非常重要的。早期、正確的診斷和藥物治療能夠更好的控制患者的臨床癥狀,改善生活質量。

目前的研究收集了過去 20年的國內的文獻,并且復習了 105例患者的臨床資料,為國人的 PSP的癥狀認識提供了主要的參考,從而提高早期診斷的正確率。

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