陳玉娟 王 王君 山東中醫(yī)藥大學博士研究生(濟南 250355)

腫瘤轉(zhuǎn)移過程從西醫(yī)的觀點來說包括,瘤細胞從瘤體脫離;瘤細胞向周圍組織浸潤;瘤細胞侵入血管及淋巴管并在循環(huán)系統(tǒng)存活;瘤細胞在新的血管淋巴管內(nèi)附壁停留、著床;瘤細胞穿出管壁形成微小轉(zhuǎn)移灶,轉(zhuǎn)移瘤血管生長及轉(zhuǎn)移灶擴大。中醫(yī)中藥作為中國傳統(tǒng)特色療法,以其獨有的辨證論治體系,在控制腫瘤轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重大的作用[1]。歷代中醫(yī)學家對腫瘤轉(zhuǎn)移的病機認識主要包括氣滯、血瘀、痰凝、毒聚和正氣內(nèi)虛等方面。所以產(chǎn)生與之對應的抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的方法,如扶正培本法,活血化瘀法,清熱解毒法 ,化濕利水法 ,軟堅散結、以毒攻毒法等。腫瘤轉(zhuǎn)移病機復雜,屬多系統(tǒng)、多組織、多器官受累,寒熱交錯,虛實夾雜,故抗轉(zhuǎn)移治療需以上諸法配合應用 ,而以扶正培本法為基礎。

1 扶正培本法 具體的方法包括益氣補血、養(yǎng)血生津、滋陰填精、溫陽補腎、健脾養(yǎng)胃、柔肝養(yǎng)肝等,重點在于健脾益腎。補氣、養(yǎng)血、滋陰、溫陽等補益類中藥具有提高腫瘤患者免疫功能的作用,可誘導細胞因子如白介素Ⅱ、干擾素、腫瘤抑制因子的釋放,促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化,調(diào)整 T細胞亞群的比例 ,提高NK、LAK細胞活性,使發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌細胞在運行中被殺滅。許多補益中藥對 IL-2的產(chǎn)生具有誘生作用,對 TNF也具有良好的誘生和提高 TNF活性的作用。如:黃芪、茯苓、黨參、女貞子、白術能顯著增強小鼠脾淋巴細胞 IL-2活性;淫羊藿多糖對小鼠胸腺和脾臟產(chǎn)生 IL-2有促進作用[2]。具有較好的 IFN促誘生或誘生作用的,如:黃芪、人參、白術、淮山藥、菟絲子、淫羊藿等,益氣健脾的山藥中含有機鍺,可誘生 IFN抑制小鼠肺癌的轉(zhuǎn)移。復方扶正補虛方劑在抑制腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移上有著更大的潛力,如十全大補湯能誘生 TNF及提高其活性;復方絞股藍湯可增強患者 T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率,并控制腫瘤轉(zhuǎn)移;以黃芪、黨參、白術、何首烏、藤梨根等為主要藥物的益氣健脾口服液對小鼠黑色素瘤血性轉(zhuǎn)移有抑制作用;以扶正祛邪為原則的肺瘤平消煎對肺癌自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移有抑制作用,且對荷瘤小鼠低下的NK細胞活性有較好的恢復作用;復方生脈注射液等復方制劑都有類似作用[2]。據(jù)報道益肺抗瘤飲有減少鼠 B16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的作用,增加 B16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移灶周圍 T 4淋巴細胞的浸潤[3]。

除了提高腫瘤患者的免疫功能外,有些扶正中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移機制是多環(huán)節(jié)的,研究較多的有人參皂甙 Rg3(ginsenoside Rg3,GS Rg3)、黃芪、靈芝、刺五加等。例如 GS Rg3作為中藥抗腫瘤藥物,具有促進腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤生長、抗腫瘤粘附、侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤新生血管形成等作用,同時,與化療藥物聯(lián)合應用具有減毒增效作用、提高機體免疫力、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥性等作用,受到廣泛關注。

有報道用扶正抗癌湯治療裸鼠肝癌移植瘤,發(fā)現(xiàn)治療組微血管密度以及 V EGF、bFGF的表達均明顯降低,提示其可能通過抑制腫瘤 V EGF的合成而抑制腫瘤血管生成,從而達到抗癌的效果[4]。在復方肺瘤平Ⅱ號抑制 Lew is肺癌轉(zhuǎn)移的實驗中,血液流變學檢查結果顯示可以改變?nèi)ざ?改變紅細胞變形能力,能達到防轉(zhuǎn)移的作用[5]。肺瘤平Ⅱ號膏能明顯降低中晚期肺癌患者血漿 TXB2和 6-酮-PGF1α比值,但與正常樣本仍有差異[6]。

2 活血化瘀法 利用活血化瘀藥降低血液黏度,增加血液流速,減少腫瘤細胞與血管壁接觸和黏附,所以部分活血化瘀藥物能阻斷腫瘤細胞的侵襲過程,減少腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

如虎杖、穿山甲、凌霄花等通過促纖溶、抑制血小板聚集、改善微環(huán)境等多種途徑改善血液高凝狀態(tài),并且還可以使轉(zhuǎn)移灶內(nèi)新生的毛細血管退化及改善循環(huán)中的免疫識別。[7]。丹參、地鱉蟲、桃仁、紅花、川芎、當歸、丹皮等可降低荷瘤小鼠血漿TXB2水平,抑制 TX A2的生成,通過抑制瘤細胞與血小板黏合及血管壁黏附而不利于癌栓的轉(zhuǎn)移的發(fā)生。活血化瘀藥還可通過誘導腫瘤細胞調(diào)亡抑制腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移,丹參酮通過阻止細胞進入 S期,抑制 DN A合成 ,誘導細胞調(diào)亡;牛膝多糖能誘導小鼠 TN F-β的產(chǎn)生;白芍總甙對大鼠腹腔巨噬細胞產(chǎn)生TN F有雙向調(diào)節(jié)作用。

但臨床報道及動物實驗均對活血化瘀法防止腫瘤轉(zhuǎn)移上有不同的觀點。傅乃武[8]的研究表明丹參對大鼠 W alker-256癌細胞的血行擴散和轉(zhuǎn)移有明顯促進作用。在藥理基礎研究方面,張培彤等[6]研究了活血化瘀藥川芎嗪、水蛭素、丹參酮 IIA和凝血酶對高轉(zhuǎn)移人肺巨細胞肺癌 PGCL3和低轉(zhuǎn)移人肺腺癌PAa細胞侵襲和黏附的影響,結果川芎嗪、水蛭素和凝血酶不同程度的增加 PGCL3細胞的黏附,而丹參酮抑制其黏附。因此活血藥對腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移可能具有促進和抑制的雙向作用。所以惡性腫瘤的中醫(yī)治療也應慎用活血化瘀法,當扶正祛邪兼顧。

3 清熱解毒法 惡性腫瘤,特別是晚期有轉(zhuǎn)移者常見發(fā)熱,腫塊增大,局部灼熱、疼痛,口渴 ,舌紅、苔黃等癥,皆屬邪熱府毒之候;中醫(yī)藥體外抗癌活性篩選中,以清熱解毒藥抗癌活性最強[7]。

苦參堿能夠抑制人肝癌 SMM C-7721細胞的體外增殖,誘導細胞凋亡,同時能增加上皮型鈣粘蛋白的表達,減少其 CD44和 CD54的表達,阻止其對鄰近正常組織的浸潤及遠處轉(zhuǎn)移,從而發(fā)揮抗癌作用[9]。苦參堿對腫瘤細胞誘導 V EC增殖具有一定的抑制作用,且可降低黏附因子活性[10]。苦參堿能明顯抑制腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的粘附 ,抑制 CD44、CD49粘附因子的表達,減輕內(nèi)皮細胞的通透性,減少腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生[11]。

以清熱解毒中藥為主要組成的方劑在防治腫瘤方面也是常用的。復方苦參注射液是以苦參等中草藥制成,具有多種抗腫瘤活性。體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)低劑量復方苦參注射液體外可明顯抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖和遷移,對人臍靜脈內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞具有明顯差異細胞毒性作用,對雞胚絨毛尿囊膜新生血管有明顯的抑制作用[12]。許氏等[13]用扶肺煎 (生曬參、炙黃芪、北沙參、枸杞子、天葵子、貓爪草、紫花地丁、蜈蚣)治療原發(fā)性肺癌顯示,扶肺煎除改善免疫功能、臨床癥狀外,可調(diào)節(jié)癌基因水平,具有促進抑癌基因、癌轉(zhuǎn)移抑制基因的水平,抑制癌轉(zhuǎn)移基因的作用,從而抑制腫瘤細胞和阻抗腫瘤轉(zhuǎn)移,延長中晚期肺癌的生存期。

4 化濕利水法 一些研究發(fā)現(xiàn)組織水腫是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的常見現(xiàn)象 ,一方面瘤體組織水腫,瘤細胞間聚合力下降,有利于瘤細胞脫離母體而進入運轉(zhuǎn)過程,另一方面健康組織的水腫可使纖維成分分開,組織間隙加寬,組織結構抵抗力減弱,有利于轉(zhuǎn)移來的瘤細胞侵襲和占據(jù)。燥濕類中藥以健脾化濕、滲泄水濕為主要功能,以減少組織水腫。豬苓、薏苡仁等滲濕藥已有諸多的抗瘤研究成果,又是臨床常用的抗腫瘤中藥,值得在抗轉(zhuǎn)移方面深人研究[7]。薏苡仁的主要成分為薏苡仁油、薏苡仁酯、淄醇、氨基酸等,對癌細胞有抑制作用 ,以薏苡仁為主要原料的抗癌藥“康萊特”具有著較好的抗癌作用。薏苡仁注射液,研究發(fā)現(xiàn)薏苡仁注射液能明顯抑制體外培養(yǎng)的大鼠主動脈環(huán)的新生血管生成 ,并且對 S180肉瘤有一定的抑制作用 ,可以下調(diào) VEGF、pFGF蛋白的表達,抑制腫瘤血管形成的作用明顯,可顯著抑制腫瘤生長[14]。有研究者采用薏苡仁注射液處理主動脈發(fā)現(xiàn)極少有新生血管、血管生成亦很快進入衰退期,對血管生成的抑制作用顯著[15]。升薏燮理湯[16](升麻、薏苡仁、柴胡、生黃芪、當歸、白花蛇舌草、益母草、青黛、旋覆花、三七粉 )以升陽化濕、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰為主要治法,配合放化療中西醫(yī)結合治療肺癌 165例,辨證加減:結果表明加用升薏燮理湯中藥即能加強放化療的治療效應,減輕放化療的毒性作用,又可達到抑制癌腫轉(zhuǎn)移的作用。

5 軟堅散結法 腫瘤多為有形之腫塊,為邪氣聚結而成。對此,中醫(yī)的治療原則為“堅者削之……結者散之”,即根據(jù)病情辨證運用具有軟堅散結功效的藥物治病抗癌。軟堅散結類藥是中醫(yī)腫瘤以“祛邪”為主要功能的中藥。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中,這類中藥可直接殺滅癌細胞。一些中藥還能激活巨噬細胞促進吞噬功能來減少轉(zhuǎn)移機會,例如有人用莪術油處理 L615細胞可明顯提高對瘤細胞的殺傷作用[7]。莪術水提液在較高濃度下能顯著抑制小鼠黑色素瘤高轉(zhuǎn)移細胞 B16-BL6的侵襲性及趨化性運動能力[17]。莪術油對小鼠 S180肉瘤有一定的抑制作用,對腫瘤 MV D均有明顯抑制作用,并可降低 VEGF和 bFGF的表達[18]。

軟堅散結類抗癌中藥在臨床上應用較為廣泛,而且有較好的抗癌效果,但臨床上以軟堅散結方法為主,單獨運用的較少,通常是在扶正固本和攻逐邪氣時兼顧使用。運用軟堅散結抗癌藥時,可根據(jù)病情,與扶正固本、行氣活血及清熱解毒類藥配用,以增加治療效果。

6 以毒攻毒法 “腫瘤乃痼惡之疾,邪毒結于體內(nèi)為腫瘤的根本,毒陷邪深 ,非攻不克”,故在正氣尚未衰竭而能耐攻的情況下,可借其毒性以抗癌。由于腫瘤病人正氣多已受損,其治不耐一味猛烈攻伐,因此,以毒攻毒之應用,應適可而止,把握用量、用法及用藥時間,方能收到預期的效果。同時,以毒攻毒法較少單獨全程用治于腫瘤,多在扶正培本的基礎上佐以以毒攻毒,或在腫瘤發(fā)展的某一階段慎而用之,在許多有效抗癌方中常不乏以毒攻毒之品。

許多中草藥及其有效成分通過抑制細胞增殖的物質(zhì)基礎,如 DNA、微管和其相關的酶,影響瘤細胞分裂和 DN A復制,抑制和殺滅癌細胞來阻滯轉(zhuǎn)移的發(fā)生。此外,在腫瘤轉(zhuǎn)移運轉(zhuǎn)過程中,直接殺滅癌細胞也可減少轉(zhuǎn)移的機會,已成為現(xiàn)在臨床常用的化療藥物。從長春花中分離出的長春花堿、長春新堿與管蛋白二聚體結合,干擾微管聚合而影響紡錘體形成,使細胞阻滯于有絲分裂期。從喜樹中提取的喜樹堿、羥基喜樹堿等能抑制 DN A拓撲異構酶Ⅰ ,為細胞周期 S期的特異性藥物。粗榧類中藥分離出的三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿能直接干擾 DN A的合成代謝,抑制 DN A聚合酶α活性,延遲 G1向 S期移行。從鬼臼中提取的鬼臼乙叉甙(V P-16)、鬼臼噻吩甙干擾 DN A拓撲異構酶Ⅱ的 DN A斷裂重新連接反應,使染色體畸變和細胞死亡。中國紅豆杉中分離出的紫杉醇促進微管蛋白的聚合并抑制其解聚,使細胞周期移行阻斷在 G2和 M期。

去甲斑蝥素通過下調(diào)橋粒核心糖蛋白,N-鈣粘蛋白,α、β連環(huán)蛋白的表達降低黏附[19]。去甲斑蝥素不僅能夠降低 Bel-7402肝癌細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子,而且能夠降低 V EGF的特異性受體 FLK的蛋白表達量[20];從而認為其抗腫瘤作用與其抑制腫瘤血管形成有關。去甲斑蝥素還能促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移抑制基因 nm23的表達,抑制人膽囊癌細胞的轉(zhuǎn)移[21]。

雷公藤紅素是我國學者首先從雷公藤根部分離出來的一個生物活性單體,研究者通過培養(yǎng)的 HUV EC,初步證實了雷公藤紅素對新生血管具有較強的抑制作用,其作用的途徑很可能是血管內(nèi)皮細胞上的 V EGF受體[22]。

結 語 近年來中藥抗轉(zhuǎn)移的臨床和實驗研究進行的很多,有些藥物已在臨床應用并經(jīng)證實療效確切,亦有些藥物目前尚處于基礎實驗階段,單藥的作用機制較復方藥研究進展迅速,相信隨著現(xiàn)代醫(yī)學對腫瘤轉(zhuǎn)移機理研究的日趨深化,應用現(xiàn)代科研的手段和方法來研究中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥理作用和療效機理的深入,對于抗腫瘤轉(zhuǎn)移中藥的研究和應用必將有極大的促進作用。

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