劉翠珍，呂學(xué)愛

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(DM)嚴重并發(fā)癥之一，是DM病人死亡的主要原因。據(jù)美國糖尿病協(xié)會統(tǒng)計，DN已成為歐美等國家致終末期腎病的最主要原因，而蛋白尿是DN早期臨床標志，蛋白尿的發(fā)生主要取決于腎小球濾過功能。腎小球的濾過屏障分為3層，其中與白蛋白濾出增多最密切相關(guān)的是外層的足細胞及足突之間的裂孔隔膜。裂孔隔膜為一拉鏈狀、高度有序的三維蛋白，是足細胞特有的細胞間連接結(jié)構(gòu)。1998年Tryggvason等發(fā)現(xiàn)了腎小球濾過屏障中裂孔隔膜的重要蛋白成分Nephrin。2003年Doublier等[1]研究發(fā)現(xiàn)，Nephrin維持腎小球濾過屏障完整性及其正常功能過程中起關(guān)鍵作用，DN患者的蛋白尿與Nephrin表達呈負相關(guān)。本文就Nephrin的結(jié)構(gòu)、分布、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其在糖尿病腎病中的作用進行論述。

1 Nephrin

1.1 Nephrin分子結(jié)構(gòu)。

瑞典科學(xué)家Tryggvason[2]及其研究小組定位克隆出一個人類新基因NPHS1)，該基因產(chǎn)物編碼一種由1241個氨基酸組成的推定的跨膜蛋白，屬于細胞黏附分子中的免疫球蛋白(Ig)超家族成員，特異性定位于腎小球裂孔隔膜區(qū)，將其命名為Nephrin。Nephrin由胞外區(qū)、短的跨膜區(qū)和一個c-末端的胞內(nèi)區(qū)組成，胞內(nèi)區(qū)含有9個具磷酸化潛能的酪氨酸殘基，當Nephrin與配基結(jié)合時，可能使其中某些酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化而起到信號傳導(dǎo)作用，該作用可能通過Src家族酶或蛋白激酶C通路實現(xiàn)；胞外區(qū)含有8個免疫球蛋白重復(fù)序列，1個間隔區(qū)域，1個Ⅲ型纖維蛋白區(qū)域,與對側(cè)足突上伸出的Nephrin分子發(fā)生相互作用，從而在裂孔隔膜部位形成“拉鏈狀結(jié)構(gòu)”[3]。大鼠與人類Nephrin分子的氨基酸序列有82%～89%的同源性，其中胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)同源性分別為90%、99%、83%。不同物種間Nephrin的高度同源性顯示了Nephrin對于維持細胞功能的重要性[4]。

1.2 Nephrin的分布

應(yīng)用Northern blot方法檢測胎兒和成人各器官組織，發(fā)現(xiàn)Nephrin mRNA僅在腎組織有表達[5]，進一步用免疫電鏡檢查證實Nephrin主要分布在足細胞裂孔隔膜區(qū)[6]。但Palmen T等[7]應(yīng)用RT-PCR方法證實人類胰腺組織中亦有Nephrin mRNA的表達，進一步應(yīng)用雙標記免疫熒光染色法研究發(fā)現(xiàn)Nephrin特異性地定位在胰島β細胞上。最近Liu L等[8]應(yīng)用RT-PCR方法研究，報道了在剛出生小鼠的腎臟、睪丸、脾、胰腺和大腦中都有Nephrin mRNA表達，其中以腎臟和睪丸表達最強。在生后1～6周除腎臟外，在睪丸組織內(nèi)仍有高水平的Nephrin mRNA表達。因此，Nephrin的分布還有待進一步研究。

1.3 Nephrin與其他裂孔隔膜分子蛋白的關(guān)系

足突細胞裂隙隔膜分子組成中除Nephrin外，還有podocin、CD2AP、FAT、P鈣調(diào)素蛋白、podoplanin、podocalyxin等。研究發(fā)現(xiàn)CD2AP與Nephrin有關(guān)聯(lián)并且可能固定Nephrin于細胞骨架上，CD2AP通過其C末端與Nephrin胞內(nèi)的C末端相互作用，從而起到穩(wěn)定裂孔隔膜作用，同時傾向認為CD2AP通過足突細胞表面受體與細胞骨架發(fā)生聯(lián)系[9]。podocin通過其C端與Nephrin以及CD2AP的胞內(nèi)段相互作用，對維持裂孔隔膜完整性是必要的，并且Nephrin、podocin、CD2AP與裂孔隔膜的脂筏(lipidraft)有關(guān)聯(lián)。podocin與Nephrin胞內(nèi)段結(jié)合可加強Nephrin誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，突變分析提示Nephrin、podocin信號傳導(dǎo)的異?；蛉狈?dǎo)致足細胞功能異常和蛋白尿的發(fā)生[10]。Nephrin、podocin和CD2AP相互作用構(gòu)成的區(qū)域可能是裂孔隔膜的功能單位，可以啟動腎小球足細胞PI3K/AKT依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[11]，可通過裂孔隔膜上的CD2AP和ZO-1等分子與足突細胞骨架蛋白F-actin相聯(lián)系，并且借助其SH3和卷曲螺旋區(qū)域捕獲其他蛋白分子。FAT、P鈣調(diào)素蛋白和podoplanin等在裂孔隔膜上亦有表達，但與其他分子的關(guān)系尚不清楚。

1.4 Nephrin的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

近來發(fā)現(xiàn)，Nephrin分子細胞內(nèi)段的酪氨酸殘基在被酪氨酸激酶fyn(屬Src激酶家族成員)磷酸化后，能激活下游信號分子，形成足細胞內(nèi)特有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如Nephrin—podocin—MAPK-AP-1、Nephrin—CD2AP—PI3K—Akt/PKB、Nephrin—Nck—Rac/CDC42等。這些信號通路參與了足細胞胚胎發(fā)生、細胞生存與細胞骨架重組等許多重要生理病理過程的調(diào)節(jié)。

Nephrin分子不僅能通過磷酸化作用調(diào)節(jié)其它信號分子表達，同時也被其它信號分子所調(diào)節(jié)。研究表明，蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)通路作為一條經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可能在調(diào)節(jié)Nephrin蛋白表達中起重要作用。經(jīng)非特異性激動劑蛋白激酶C(PKC)激活劑佛波酯(phorbol)0112—myristate13—acetate,PMA作用于條件永生化足細胞后,隨PKC活性增高，Nephrin表達明顯升高。阻斷PKC活性后，Nephrin的變化消失。Huweiler等進一步研究發(fā)現(xiàn)，在IL-1和TNF-α刺激HEKA293細胞后4小時，Nephrin mRNA和蛋白表達明顯上升，PKCα、PKCβ、PKA、經(jīng)典MAPK、p38MAPK、NF-κB等通路的特異性抑制劑均未能改變IL-1和TNF-α的這種作用，而使用PKCδ特異性抑制劑后Nephrin上調(diào)被阻斷，說明PKCδ參與了Nephrin的上調(diào)[12]。

最近Ren等(2006)發(fā)現(xiàn)核受體PPARα激動劑不但可以明顯增加Nephrin啟動子活性,還能保護Nephrin mRNA免受降解,從而增加Nephrin表達。

又有實驗顯示Nephrin 和podocin 無論在蛋白質(zhì)水平還是mRNA 表達方面，兩者呈平行變化，說明Nephrin 作為一種信號蛋白，與podocin 密切相關(guān)，兩者共同表達或分泌才能將信號傳遞到胞內(nèi)CD2結(jié)合蛋白，隨后又通過輔肌動蛋白( ACTN4 ) 與肌動蛋白相連，以保持足突處于正常功能狀態(tài)[13]。

2 Nephrin與DN

2.1 Nephrin mRNA 在2型糖尿病腎病中的表達

原位雜交定量分析的方法，觀察13 例2 型糖尿病腎病病人及5 例微小病變腎病(MCNS) 、5 例正常腎組織,顯示Nephrin mRNA陽性細胞僅位于腎小球上皮細胞，Nephrin mRNA 陽性百分比在2 型DN 明顯低于MCNS 和正常腎組織；Nephrin mRNA 陽性百分比與蛋白尿及腎損害的程度呈負相關(guān)。

2.2 Nephrin與蛋白尿

有人用數(shù)字影像免疫熒光強度方法觀察23例DN患者腎活檢標本Nephrin表達，發(fā)現(xiàn)無論表現(xiàn)為腎病綜合征還是微量白蛋白尿的Ⅰ和Ⅱ型DN患者其腎小球Nephrin表達顯著下調(diào)，而表現(xiàn)微量白蛋白尿患者無顯著腎小球組織學(xué)損害，并且發(fā)現(xiàn)Nephrin于DN呈顆粒狀分布，而于正常腎組織呈斑點/線狀分布，認為Nephrin表達下調(diào)和重分布先于腎小球組織損害并且是糖尿病腎病進程的早期事件，Nephrin表達量與蛋白尿程度顯著負相關(guān)[14]， Donblier等[15]研究提示DN的早期存在Nephrin表達異常和重分布，并可能促進腎小球濾過功能的喪失,但后期腎小球Nephrin表達下調(diào)伴隨著尿蛋白的增加，其可能機制為：①Nephrin在DN的快速重分布和從細胞表面的脫落依賴于AngⅡ刺激細胞表面的骨架蛋白；②通過GA-RAGE相互作用抑制Nephrin基因轉(zhuǎn)錄。

2.3 DN時尿中Nephrin水平的改變及可溶性Nephrin

人類和大鼠[16]Nephrin的選擇性剪接都可產(chǎn)生一種mRNA變異體，這種變異體缺少外顯子24所編碼的跨膜區(qū)域，提示是一種可溶性Nephrin。Luimula等[17]研究發(fā)現(xiàn)大鼠嘌呤霉素(PAN)第10天Nephrin mRNA表達下調(diào)達78%，隨之Nephrin的主要剪接變異體Nephrin-a的表達開始上調(diào)，而且在蛋白尿高峰期尿中也檢測到Nephrin蛋白，因此推測尿中檢測到的Nephrin蛋白可能就是這種可溶性的剪接變異體Nephrin-a。一個芬蘭的研究小組發(fā)現(xiàn)鏈脈佐菌素(STZ)誘導(dǎo)大鼠發(fā)生DM后4周即可以在尿液中檢測到nephrin分子，6周達最高峰。另一實驗室發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)DM4周后大鼠的尿液中開始出現(xiàn)Nephrin分子，同時腎Nephrin mRNA水平平均增加50%，這種高表達持續(xù)到第16周[18]。Kjm等[19]也發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)DM的SHR大鼠Nephrin mRNA水平在第8周升高將近3倍。這些研究結(jié)果提示DM早期Nephrin mRNA水平的升高可能是一種代償性表現(xiàn)。然而，在DN患者這種可溶性Nephrin是否就是優(yōu)先濾過到尿里的形式有待探討。

2.4 Nephrin與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)

晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是DN的主要發(fā)病機制之一，生理條件下腎臟AGEs受體(RAGE)主要在足細胞表達，DM時足細胞RAGE的表達增加[20]，因而推測AGEs可能通過RAGE介導(dǎo)的機制損傷足細胞。已證實AGEs和RAGE結(jié)合可抑制Nephrin的合成，促進VEGF(血管內(nèi)皮細胞生長因子)的表達[21]。VEGF和RAGE均可介導(dǎo)單核吞噬細胞的趨化或活化，進而產(chǎn)生大量毒性的促生長物質(zhì)，如蛋白水解酶、細胞因子、活性氧簇(ROS)、環(huán)氧合酶及脂氧合酶產(chǎn)物、血小板活化因子及生長因子等而引起足細胞損傷。

Doublier等[22]于體外高糖環(huán)境培養(yǎng)人類腎小球足突細胞,共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)細胞表面有斑點狀分布的Nephrin表達,并且主要表達于細胞基底側(cè)；當與糖化蛋白共孵育1小時并無Nephrin表達改變，但24小時后卻顯著降低，Nephrin mRNA水平也下降42.6%,認為Nephrin表達減少可能系基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)所致；同時發(fā)現(xiàn)細胞有RAGE的表達,用抗RAGE抗體結(jié)合后能預(yù)防糖化蛋白誘導(dǎo)的Nephrin表達的下調(diào)。但也存在相反的報道,在STZ誘導(dǎo)糖尿病高血壓鼠模型中,研究發(fā)現(xiàn)培哚普利(perindopril)和RAGE阻滯劑(氨基胍,aminoguanidine)均能降低蛋白尿,但僅前者能阻止Nephrin表達下調(diào)[23]。

2.5 Nephrin和RAS關(guān)系

在DN的多種發(fā)病機制中，腎臟局部獨立存在的RAS激活，該系統(tǒng)終產(chǎn)物血管緊張素II(angiotensinII,Ang II)活性增加日益受到重視。Langham等[24]在闡明Nephrin與蛋白尿的關(guān)系及血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑抗蛋白尿療效時，將14例2-DM并蛋白尿患者隨機分成兩組，一組利用培噪普利4mg/d治療，另一組予安慰劑治療。隨訪2年，分別行腎臟活檢組織切片檢查Nephrin mRNA的表達情況，同時監(jiān)測尿蛋白量及腎臟病理改變。結(jié)果顯示安慰劑組DN患者Nephrin mRNA比非糖尿病的對照組減少了62%，而培噪普利1治療組Nephrin mRNA表達與非糖尿病的對照組相似，兩組Nephrin mRNA表達程度與蛋白尿程度均呈顯著負相關(guān)。這一結(jié)果表明DN中Nephrin mRNA的表達減少，且表達量越少，蛋白尿程度越嚴重。血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑可恢復(fù)DN中Nephrin mRNA的表達，間接表明RAS可能使Nephrin表達減少。Bonnet等[25]發(fā)現(xiàn)STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠隨著蛋白尿的出現(xiàn)，腎組織中Nephrin mRNA和Nephrin蛋白量均減少，給予厄貝沙坦(Irbesartan)治療，上述變化得到緩解且蛋白尿得到控制。Davis等[26]也發(fā)現(xiàn)纈沙坦(Valsartan)單獨應(yīng)用與纈沙坦聯(lián)用鈣通道阻斷劑氨氯地平(Amlodipine)治療糖尿病并發(fā)高血壓小鼠的降血壓作用相似，但腎臟保護功能卻不同，腎小球nephrin表達減少僅能被纈沙坦單獨治療緩解，并且最有效地抑制了蛋白尿的進展。造成這種差別是否與鈣通道阻斷劑影響纈沙坦作用有關(guān)尚難確立。

以上研究結(jié)果在一定程度上說明血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑或ARB抗DN蛋白尿作用與緩解Nephrin的表達減少有關(guān)，提示RAS可能通過以下途徑來影響Nephrin表達。(1)Ang II使足細胞的骨架蛋白a-actinin等重新分布，微管微絲蛋白收縮，導(dǎo)致Nephrin與這些蛋白分離，使足細胞表面Nephrin表達和分布減少，濾過屏障破壞，出現(xiàn)蛋白尿；(2)AngII作用于足細胞內(nèi)PKC等信號系統(tǒng)，從基因水平上早期促進而晚期抑制Nephrin表達；(3)鑒于Nephrin是與其他SD蛋白如podocin,CDzAP,NEPHl等共同作用而發(fā)揮濾過屏障功能的，Ang II也可能影響其它SD蛋白使Nephrin分布與表達異常。

3 Nephrin與 糖尿病腎病的治療

3.1 ACEI、ARB 對足細胞Nephrin 表達的影響

目前，在DN 的治療措施中以ACE I、ARB 的應(yīng)用最為廣泛，起著決定性的關(guān)鍵作用。其中ARB 通過阻斷ATⅡ與其1受體結(jié)合而抑制ATⅡ的致病作用，在降低2型糖尿病患者發(fā)生DN甚至終末期腎臟病等方面發(fā)揮著獨立于降壓之外的作用。ACEI、ARB 制劑對DN的腎保護作用機制可能與調(diào)節(jié)DN狀態(tài)下足細胞Nephrin的表達量有關(guān)，通過延緩或抑制Nephrin蛋白的損傷、維護足細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整而發(fā)揮減少尿蛋白、延緩DN進展的作用[27]。

3.2羅格列酮對Nephrin 表達的影響

羅格列酮治療糖尿病腎病大鼠4周后，DN 大鼠尿蛋白排泄減少，足突寬度變小，基底膜平均厚度降低，足細胞數(shù)基本恢復(fù)正常，治療8周后上述變化更加明顯，結(jié)合羅格列酮干預(yù)后大鼠血清肌酐濃度下降，提示羅格列酮可以通改善足細胞結(jié)構(gòu)而減少尿蛋白排泄，減輕高血糖所致的腎損害。同時羅格列酮能使腎組織中Nephrin、podocin 蛋白及nRNA 表達上調(diào)，呈時間依賴性。提示羅格列酮可能通過誘導(dǎo)Nephrin 及 podocin 表達增加而減輕蛋白尿[28]。

3.3 辛伐他汀對Nephrin mRNA 表達的影響

有學(xué)者[29]研究辛伐他汀治療4 周及8 周DM鼠，Nephrin mRNA 的表達量較非治療DM 組8周組明顯升高，且接近正常對照組，推測辛伐他汀可誘導(dǎo)Nephrin mRNA 的表達。辛伐他汀除了可以降低動物血漿膽固醇外，還有增加Nephrin mRNA 表達的作用，且糖尿病大鼠血漿膽固醇濃度與Nephrin mRNA 表達量呈負相關(guān)，辛伐他汀可能是通過降低血漿膽固醇濃度提高Nephrin mRNA 的表達，從而減少尿蛋白，保護糖尿病腎臟。

3.4 1,25-(OH) 2D3 對Nephrin mRNA 表達的影響

研究表明[30]，1, 25-(OH) 2D3 有腎保護作用:抑制MC及足細胞增殖，減少足細胞丟失及肥大，通過抑制腎素生成,下調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)系統(tǒng)；阻止腎小球肥大；降低慢性腎疾病(CHD)蛋白尿；調(diào)節(jié)Smad3和TGF2β，降低纖維細胞因子生成。且1, 25-(OH)2D3能減少DM大鼠Nephrin表達缺失,減輕足細胞的損傷脫落,維持SD結(jié)構(gòu)的完整,進而減少尿紅細胞及尿蛋白的排泄。

活性維生素D(VitD)及其類似物激活PI3K—Akt信號通路，阻止足細胞凋亡[31]VitD還通過阻斷NF—kB信號，抑制高糖誘導(dǎo)的足細胞血管緊張素原表達[32]。

3.5 其它藥物對足細胞的保護及對Nephrin表達的影響

足細胞有維甲酸受體，全反式維甲酸可以誘導(dǎo)足細胞形成突起，上調(diào)Nephrin和podocin表達。在糖尿病腎病模型中，全反式維甲酸可減少足突融合、足細胞排泄和降低蛋白尿[33]。糖皮質(zhì)激素通過穩(wěn)定足突細胞骨架、上調(diào)熱休克蛋白27等保護足細胞[34。地塞米松可上調(diào)Nephrin和下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達，改善足細胞的存活[35]。雷公藤提取物也可減輕實驗性動物蛋白尿，上調(diào)Nephrin和podocin表達及穩(wěn)定足突細胞骨架[36。

Nephrin與腎小球濾過屏障結(jié)構(gòu)和功能完整性密不可分，其表達和分布異常是導(dǎo)致蛋白尿的重要因素之一，進一步了解Nephrin的功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，與其它SD蛋白的關(guān)系尤為重要。糖尿病患者產(chǎn)生蛋白尿機制的研究表明Nephrin表達減少會造成足細胞凋亡、脫落和融合，而RAS阻斷劑可緩解DN Nephrin的表達減少，深人研究Nephrin、DN、RAS三者的關(guān)系，采取有效的措施保護足細胞，阻斷Nephrin的減少，將是今后此領(lǐng)域的研究趨向。另外，Nephrin用Westernblot在健康人尿液中無法檢測到，而糖尿病腎病早期患者和糖尿病腎病大鼠誘模成功后(2周)尿中即出現(xiàn)Nephrin蛋白，很可能Nephrin是早期發(fā)展為腎病的警告，監(jiān)測尿液中Nephrin蛋白可能為DN的早期診斷提供新的途徑。

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