乙肝抗病毒治療效果不好，一般有三種情況。第一種情況是原發(fā)無(wú)應(yīng)答，即治療12周時(shí)，檢查乙肝病毒DNA降低幅度小于1log10標(biāo)準(zhǔn)單位(IU)/毫升。第二種情況是部分病毒學(xué)應(yīng)答，即治療過(guò)程中乙肝病毒 DNA降低超過(guò)1log10標(biāo)準(zhǔn)單位/毫升，但是定期檢查乙肝病毒DNA卻總是不轉(zhuǎn)陰，PCR檢測(cè)仍可檢測(cè)到乙肝病毒DNA。第三種情況是病毒學(xué)突破，即治療過(guò)程中乙肝病毒DNA水平比最低值升高超過(guò)1log10標(biāo)準(zhǔn)單位/毫升。病毒學(xué)突破常發(fā)生于生化學(xué)突破(表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平升高)之前。核苷類藥物治療過(guò)程中發(fā)生病毒學(xué)突破的主要原因，是治療依從性差(未遵醫(yī)囑用藥)或出現(xiàn)選擇性乙肝病毒耐藥病毒株。

原發(fā)不應(yīng)答的處理阿德福韋產(chǎn)生原發(fā)無(wú)應(yīng)答的現(xiàn)象較為常見(jiàn)(10%~20%)，這時(shí)推薦換用替諾福韋或恩替卡韋。臨床很少觀察到拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋產(chǎn)生原發(fā)性無(wú)應(yīng)答，也就是說(shuō)這些核苷類似物幾乎都可以獲得早期應(yīng)答。對(duì)原發(fā)不應(yīng)答者，需檢查患者的依從性。對(duì)于依從性好的原發(fā)不應(yīng)答患者，應(yīng)識(shí)別出可能的病毒耐藥變異，制定出合理的補(bǔ)救策略，試用更強(qiáng)效的抗病毒藥物，及時(shí)觀察用藥后的早期變化，以選擇有效藥物，從而有效對(duì)抗耐藥病毒變異株。

部分病毒學(xué)應(yīng)答的處理所有的核苷類似物都會(huì)遇到部分病毒學(xué)應(yīng)答，此時(shí)檢查患者依從性很重要。對(duì)于服用拉米夫定、阿德福韋或替比夫定24周時(shí)獲得部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，有兩種策略:改用更強(qiáng)效的藥物(恩替卡韋或替諾福韋)，或加用無(wú)交叉耐藥的更強(qiáng)效藥物(替諾福韋加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韋加阿德福韋)。對(duì)于服用恩替卡韋或替諾福韋48周發(fā)生部分病毒應(yīng)答的患者，為預(yù)防長(zhǎng)期用藥過(guò)程中發(fā)生病毒耐藥，有些專家建議加用其他藥物。

病毒學(xué)突破的處理一旦耐藥，應(yīng)啟動(dòng)合適的補(bǔ)救療法，應(yīng)用抗病毒作用最強(qiáng)的藥物，使產(chǎn)生多重耐藥病毒株的危險(xiǎn)降至最低。因此，加用無(wú)交叉耐藥的第二種藥物是唯一有效的策略。對(duì)拉米夫定耐藥者，可加用替諾福韋(如果沒(méi)有替諾福韋，加用阿德福韋)。對(duì)阿德福韋耐藥者，如果可能的話建議換用替諾福韋，或加用沒(méi)有交叉耐藥的第二種藥物。對(duì)恩替卡韋耐藥者，加替諾福韋。對(duì)替比夫定耐藥者，加用替諾福韋(如果沒(méi)有替諾福韋，加用阿德福韋)。在換用藥物前，推薦在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室作基因型和表型研究，以確定交叉耐藥特征。如果檢查發(fā)現(xiàn)患者存在N236T置換，加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，或換用替諾福韋加恩西他濱的混合片劑;如果存在A181T/V置換，加恩替卡韋(替諾福韋與恩替卡韋聯(lián)用的安全性尚不清楚)或改用替諾福韋加恩曲他濱。加用恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱的聯(lián)合治療，其長(zhǎng)期安全性尚不清楚。目前尚沒(méi)有病毒對(duì)替諾福韋耐藥的資料。