曾 山綜述 姚運紅審核

姜黃素 (curcumin) ，是從姜黃 (Curcuma longa Linn) 根莖中提取的1種植物多酚，為橙黃色結(jié)晶粉末，其分子式為C21H20O6，相對分子質(zhì)量 368137 ，熔點 183℃,1815年從姜黃中提取出來，1870年提純出結(jié)晶體。姜黃素至少存在2個互變結(jié)構(gòu)形式——酮和烯醇，其烯醇形式具有更加穩(wěn)定的性狀[1]，它的2個鄰甲基化的酚和1個二酮功能基團與其多種生物活性高度相關(guān)。姜黃素易于提取,不溶于水,可溶于甲醇、乙醇、堿、醋酸、丙酮和氯仿等溶劑。

姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤、抗突變等藥理作用。1985年Kuttan等[2]首次提出姜黃和姜黃素具有抗腫瘤作用的可能性,此后人們對姜黃素抗腫瘤作用及其機制做了大量的研究，證實姜黃素可作為抗突變劑及抗癌劑。美國國立腫瘤所已將其列為第三代癌化學預防藥[3]。另外姜黃素具有毒性小，價格低、可用于腫瘤預防、增加腫瘤細胞化療敏感性、逆轉(zhuǎn)耐藥及減毒的特性。目前絕大多數(shù)化療藥物都存在毒性和耐藥性。那么有逆轉(zhuǎn)耐藥及減毒的特性的姜黃素與它們聯(lián)合作用會產(chǎn)生怎樣的效果呢？本文就目前姜黃素聯(lián)合化療藥物的作用進行綜述。

1 細胞周期非特異性化療藥物

目前臨床上使用的化療藥分為細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物。細胞周期非特異性藥物是指對處于細胞增殖周期中的各期(G1、S、G2、M)或是休止期的細胞均具有殺滅作用的藥物。它們大多能與細胞中的DNA結(jié)合，阻斷其復制，包括傳統(tǒng)分類中的多數(shù)烷化劑及抗癌抗生素，例如順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺等。

1.1 姜黃素與順鉑

順鉑(Cisplatin，CDDP) 1965年由美國科學家B.Rosenborg等首次發(fā)現(xiàn)的第1個具有抗癌活性的金屬配合物，屬細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞的DNA復制過程，并損傷其細胞膜上結(jié)構(gòu)。在美國和加拿大推薦的癌癥治療藥物中,CDDP被推薦為頭頸部癌、睪丸癌、胰腺癌和卵巢癌等18種癌癥的首選一線化療藥物[4]，主要的不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性、神經(jīng)毒性等。

陳干濤等[5]體外實驗發(fā)現(xiàn)姜黃素和CDDP對胰腺癌細胞Panc-1有劑量依賴性的抑制增殖作用，作用48 h姜黃素、CDDP的半數(shù)抑制率(IC50)值分別為(20.05±1.32)μmol/L、(0.89±0.31) mg/L。中效原理分析顯示,兩藥在聯(lián)合應(yīng)用時為協(xié)同效應(yīng)，在相同的抑制效應(yīng)下可降低姜黃素和明顯降低CDDP的使用量。姜黃素可以促進Panc-1對CDDP的敏感性,降低其有效治療濃度。諶科等[6]證實姜黃素能顯著抑制雄激素非依賴性前列腺癌細胞PC3的體外生長，呈時間與劑量依賴性，細胞周期主要阻滯于G2/M期，部分細胞出現(xiàn)凋亡形態(tài)學改變。順鉑和不同濃度姜黃素聯(lián)合可顯著抑制PC3細胞增殖。姜黃素和順鉑在一定程度上均可誘導PC3細胞凋亡,2種藥物聯(lián)用后，誘導細胞凋亡作用增強。姜黃素可與順鉑協(xié)同抑制人前列腺癌細胞株P(guān)C3的增殖。Chan等[7]通過細胞學實驗,發(fā)現(xiàn)姜黃素與順鉑合用可增加順鉑對卵巢癌細胞 CAOV3及SKOV3的敏感性，同時發(fā)現(xiàn)其機制與減少白細胞介素-6(IL-6)分泌有關(guān)。Monica等[8]體外實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素與順鉑有協(xié)同抑制肝癌細胞增殖的作用，其機制可能是兩者在增加肝癌細胞凋亡率和capase-3活性上也有一定的協(xié)同作用。 另外，李昱辰等[9]動物實驗證實，低劑量姜黃素預處理可減輕CDDP引起的腎臟系數(shù)升高及尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)水平上升，能抑制CDDP引起的丙二醛(MDA)形成增高，并能提升CDDP引起的谷胱甘肽(GSH)含量和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力下降。其機制可能與其抗氧化作用和清除自由基活性有密切關(guān)系。說明姜黃素可以降低順鉑的腎毒性。

綜上所說，姜黃素與順鉑兩者聯(lián)合使用對多種腫瘤細胞有協(xié)同抑制增殖作用，其機制可能與兩者在促進腫瘤細胞凋亡的信號途徑上有協(xié)同作用有關(guān)。同時姜黃素還可提高順鉑的藥效和降低其毒性作用。

1.2 姜黃素與阿霉素

阿霉素(adriamycin,doxorubicin,ADM)是1種抗腫瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。它主要用于急性白血病和淋巴瘤的治療[10]，對肝癌[11]、乳腺癌[12]、肺癌[13]、膀胱癌[14]等其他各種癌癥也有一定療效，多與其他抗癌藥聯(lián)合使用，具有強烈的細胞毒性作用。

王磊等[15]經(jīng)細胞學實驗，姜黃素(2～16)μmol/L，阿霉素(0.8～6.4)μmol/L同時給藥對人白血病細胞株HL-60/ADR可產(chǎn)生單純相加至增強的協(xié)同殺傷效果，對HL-60/ADR細胞周期的影響也有協(xié)同作用。序貫給藥法中,先給姜黃素后給阿霉素結(jié)果為協(xié)同作用，先給阿霉素后給姜黃素結(jié)果為拮抗作用。林溪等[16]發(fā)現(xiàn)姜黃素(2.04～16.29)μmol/L，阿霉素(0.70～5.52)μmol/L同時給藥對人紅白血病細胞株K562及人肝癌細胞株Bel 7402細胞可產(chǎn)生單純相加至增強的協(xié)同殺傷效果。序貫給藥法中先給姜黃素后給阿霉素結(jié)果為協(xié)同作用，先給阿霉素后給姜黃素為拮抗作用?？梢娊S素與阿霉素同時給藥可產(chǎn)生協(xié)同作用，而序貫聯(lián)合用藥僅產(chǎn)生單向協(xié)同作用。薛妍等[17]發(fā)現(xiàn)(2.5～5)mg/L的姜黃素和(0.125～0.5)mg/L的阿霉素聯(lián)合應(yīng)用，對人肝癌細胞株SMMC-7721具有協(xié)同抑制作用。姜黃素對阿霉素有化療增效減毒作用。張慧珠等[18]在體外實驗中，發(fā)現(xiàn)姜黃素(4.25～17.00)μmol/L與阿霉素合用,對人口腔上皮癌細胞KB及其多藥耐藥細胞KBv200可產(chǎn)生單純相加至增強的協(xié)同殺傷效果。姜黃素對阿霉素蓄積的影響，在KBv200細胞顯示增加，而在KB細胞則顯示降低。其機制在KBv200細胞與增加細胞內(nèi)阿霉素蓄積有關(guān)；在KB細胞可能與藥效協(xié)同作用有關(guān)。但姜黃素對2種細胞的作用均與細胞膜流動性改變無關(guān)。另外，Venkatesan等[19]和 Mohamad等[20]經(jīng)動物實驗都證實姜黃素能夠降低阿霉素的毒性作用。

從上可見姜黃素與阿霉素聯(lián)用不僅可以具有協(xié)同抗癌作用，其協(xié)同抑制作用還與劑量和給藥順序有關(guān)。姜黃素還可以降低對阿霉素形成的細胞毒性作用。所以兩者聯(lián)合使用不僅能增加療效，而且還減小毒性反應(yīng)。

1.3 其他

肖暉等[21]經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素可增強環(huán)磷酰胺(CTX)對人淋巴瘤耐藥細胞株HT/CTX細胞的毒性，其作用機制是通過抑制FA /BRCA信號傳導途徑。姜黃素與CTX協(xié)同作用時，姜黃素介導的FA /BRCA途徑受抑制，姜黃素對耐藥細胞株HT/CTX誘導凋亡作用增強，而單藥作用則無此效應(yīng)，也不伴有FA /BRCA途徑受抑制。黃穎等[22]發(fā)現(xiàn)姜黃素和奧沙利鉑單用均能抑制A549細胞的增殖，呈量-效關(guān)系,聯(lián)用時作用相加。奧沙利鉑單用能抑制A549細胞的體外侵襲能力和CD147蛋白的表達,與姜黃素聯(lián)用時抑制作用更明顯。

從上可見，姜黃素與多種細胞周期非特異性化療藥物聯(lián)用在抗癌效應(yīng)上具有協(xié)同作用，并有降低多種細胞周期非特異性化療藥物毒性效果和抗耐藥效果。

2 細胞周期特異性化療藥物

細胞周期特異性藥物指那些僅對惡性腫瘤細胞增殖周期中某一期細胞有殺滅作用的藥物，例如5-氟脲嘧啶(5-FU)和甲氨喋呤，通過干擾DNA的合成，對惡性腫瘤細胞的S期有特異性殺傷作用；紫杉醇(Taxol) 和長春新堿，則可特異地殺傷處于M期的細胞。

姜麗平等[23]和杜伯雨等[24]發(fā)現(xiàn)，姜黃素和5-FU 可明顯抑制人結(jié)腸癌細胞株HT-29細胞的生長，并呈劑量依賴性，中位抑制濃度分別為(32±11) μmol/L和(1040±456) μmol/L，半數(shù)生長抑制率(IC50)分別為(15.9±1.96) μmol/L和(17.3±1.85) μmol/L。當兩者聯(lián)合應(yīng)用時，在較高的作用水平可以定量地觀察到對HT-29細胞的協(xié)同抑制作用。同時單獨應(yīng)用姜黃素以及聯(lián)合應(yīng)用姜黃素與5-FU均能使HT-29細胞在加藥后24和48 h出現(xiàn)凋亡峰，但聯(lián)合用藥所誘導的細胞凋亡比例較單獨應(yīng)用姜黃素低。此外兩種藥物聯(lián)合作用可以使COX-2的表達降低約75%。可見姜黃素與5-FU聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同抑制大腸癌細胞的增殖并協(xié)同抑制HT-29細胞內(nèi)COX-2的表達。趙蓉等[25]發(fā)現(xiàn)不同濃度的姜黃素和5-FU合用對人白血病K562細胞的抑制率均大于兩藥相應(yīng)濃度單獨使用的抑制率，這表明兩藥合用對K562細胞體外殺傷有協(xié)同作用，尤其是5 μg/ml 姜黃素對5-FU可產(chǎn)生增強作用。姜黃素與5-Fu合用誘導凋亡的效果(q值)對兩藥呈劑量依賴性提高，但姜黃素10 μg/ml對5-Fu 20 μg/ml誘導細胞凋亡的協(xié)同作用已達峰值，5-FU濃度再提高，協(xié)同效果不再隨之提高。

劉冠媛等[26]發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯抑制卵巢癌細胞OC3細胞的生長，其半數(shù)生長抑制率(ID50)約為11.2 μmol/L。Giemsa染色顯示紫杉醇、姜黃素或兩者聯(lián)合用藥均可誘導細胞凋亡，聯(lián)合用藥后誘導細胞凋亡的作用增強。姜黃素能增加紫杉醇的細胞凋亡指數(shù)，并呈劑量依賴性。兩者聯(lián)合化療有增效減毒作用。

從上可見，姜黃素與多種細胞周期特異性化療藥物聯(lián)用對多種腫瘤細胞有協(xié)同抑制增殖作用，并能降低周期特異性化療藥物毒性。

綜上所述，不管是細胞周期非特異性化療藥物還是細胞周期特異性化療藥物與姜黃素聯(lián)合使用，都具有協(xié)同抑制多種癌細胞生長的作用，其協(xié)同作用的機制還待進一步研究探討。同時姜黃素還可以降低多種化療藥物的毒性作用，增強化療藥物對耐藥癌細胞的治療作用。由此可見姜黃素與傳統(tǒng)化療藥物的聯(lián)合使用，不僅可以增強傳統(tǒng)化療藥物的抗癌效應(yīng)，而且可以降低不良反應(yīng)和耐藥的發(fā)生率。姜黃素與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用有可能解決臨床上化療長期使用毒性大而產(chǎn)生耐藥性的難題，但實際的應(yīng)用還需要大量的臨床實驗來證實。

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