徐 晗(綜述),陳欽開(kāi)(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2009級(jí);b.第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,南昌 330006)

目前,隨著環(huán)境污染、生態(tài)平衡的破壞、工作強(qiáng)度及飲食結(jié)構(gòu)的改變等因素,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。我國(guó)患病率為 70～100/10萬(wàn)[1]。SLE是一種以多器官損害及產(chǎn)生多種自身抗體為主要特征的自身免疫性疾病,其發(fā)病原因復(fù)雜,機(jī)制尚未完全清楚。由于體內(nèi)有大量的致病性自身抗體和免疫復(fù)合物,造成組織損傷,臨床可以出現(xiàn)各個(gè)系統(tǒng)和臟器損害的癥狀。因此,有效的治療SLE,防止其進(jìn)一步發(fā)展有重要的意義。近年來(lái),治療SLE的主要藥物及治療方式有:糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射大劑量免疫球蛋白、血漿置換等。自從糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑被用于治療SLE之后,SLE患者的預(yù)后已有明顯改善。但總的來(lái)說(shuō),SLE的治療現(xiàn)狀仍不容過(guò)分樂(lè)觀:①較多患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)和治療相關(guān)并發(fā)癥[2];②運(yùn)動(dòng)療法、理療、血液凈化治療等,大部分患者只能控制癥狀,延緩病情的發(fā)展;③由于疾病的進(jìn)展及一些治療帶來(lái)的不良反應(yīng),尤其是細(xì)胞毒藥物及糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期大劑量的應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬性血管病、感染甚至死亡等,使得SLE患者的平均壽命明顯短于正常人群;④大劑量人體免疫球蛋白靜脈注射通過(guò)抗體封閉作用治療激素和免疫抑制劑不能控制的難治性患者,國(guó)內(nèi)外均有成功經(jīng)驗(yàn),但此法對(duì)不同的患者療效差異很大,也有一定的不良反應(yīng),價(jià)格昂貴,應(yīng)用受限。因此,尋找一些高效、不良反應(yīng)少的、新的治療SLE的方法已迫在眉睫。免疫吸附最早由 Terman D.S.等[3]成功用于治療重癥SLE,之后便陸續(xù)用于自身免疫性疾病的治療領(lǐng)域。在SLE中,免疫吸附主要用于重癥SLE的治療,通過(guò)清除體內(nèi)致病性抗體及循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)達(dá)到治療的目的。近年來(lái),對(duì)免疫吸附的研究不斷增多,頗受關(guān)注。

1 免疫吸附的原理

免疫吸附(Immunoadsorption,IA)療法是根據(jù)抗原與抗體特異性結(jié)合的原理,通過(guò)體外循環(huán),經(jīng)高選擇性的吸附作用,清除致病物質(zhì),以控制病變活動(dòng)。IA器,即一種由高度特異性且具有生物親和力的抗原或抗體,或有特定理化親和力的物質(zhì)作為吸附材料裝入特制的容器里,當(dāng)血漿或全血從一端流入,直接與吸附劑表面接觸,血漿中的致病因子被吸附劑選擇性吸附后,“凈化”的血漿或全血可從另一端流入人身體[4]。

2 免疫吸附劑的分類(lèi)

根據(jù)吸附劑與其吸附物之間相互作用的原理可將現(xiàn)有的免疫吸附劑分為生物親和型和理化親和型。生物親和型吸附劑又可分為:①抗原抗體結(jié)合型,指吸附柱載體上固著的吸附劑,通過(guò)抗原抗體相互作用吸附相應(yīng)的物質(zhì);②補(bǔ)體結(jié)合型,固定補(bǔ)體Clq與免疫復(fù)合物Fc段結(jié)合,吸附以除去免疫復(fù)合物;③Fc段結(jié)合型,以蛋白A(protein A)為配基吸附血液中的抗體特別是Ⅰ分子的Fc段。理化親和型吸附劑又分為:①靜電結(jié)合型,通過(guò)吸附劑與被吸附物之間的靜電作用,吸附清除致病物質(zhì);②疏水結(jié)合型,吸附劑側(cè)鏈的疏水基團(tuán)與被吸附物結(jié)合,吸附清除目的物。臨床上常用的吸附劑有:①葡萄球菌蛋白A(staphylococcal protein A,SPA),應(yīng)用最廣泛。SPA吸附柱清除率最高,SPA具有與IgG特異性結(jié)合強(qiáng)、敏感性高、可逆性好[酸性溶液(pH2.5)中又可重新分離]等特點(diǎn),可再生使用來(lái)清除體內(nèi)的致病免疫球蛋白[5];SPA還可與抗乙酰膽堿受體抗體、抗HLA抗體等結(jié)合[6]。SPA-IA除了能有效吸附循環(huán)中的致病介質(zhì)外,還具有免疫調(diào)節(jié)作用[6-7]。②脫氧核糖核酸(DNA),國(guó)內(nèi)外發(fā)展最迅速,以球形碳化樹(shù)脂為載體材料,用特殊包膜固定DNA。作為SLE患者致病物質(zhì)抗DNA抗體的抗原,它具有特異性識(shí)別和結(jié)合抗DNA抗體及其免疫復(fù)合物的功能。在IA中,SLE患者血液流經(jīng)DNA免疫吸附柱時(shí),其致病物質(zhì)(即抗DNA抗體、抗核抗體及其免疫復(fù)合物)可被吸附而清除[8]。③多克隆羊抗人IgG抗體。采用瓊脂糖凝膠做載體將其固定,制成吸附劑,裝入吸附容器。④苯丙胺酸。為疏水性氨基酸,側(cè)鏈上的疏水基團(tuán)可通過(guò)疏水親和作用力與免疫球蛋白結(jié)合,其中對(duì)抗DNA抗體,具有較高的選擇性,用聚乙烯醇凝膠做載體,固定苯丙氨酸制成白色球型的吸附劑。⑤色氨酸。也為疏水性氨基酸,側(cè)鏈上的疏水基團(tuán)可通過(guò)疏水親和作用力與免疫球蛋白結(jié)合,其中對(duì)抗乙酰膽堿受體抗體具有較高的選擇性,用聚乙烯醇凝膠做載體,色氨酸做配體制成吸附劑。⑥C1q。將其自身固定在載體上,吸附抗Clq抗體及其抗體形成的免疫復(fù)合物。⑦硫酸葡聚糖。具有多聚陰離子結(jié)構(gòu),將其交聯(lián)至纖維素珠制成的免疫吸附柱,通過(guò)調(diào)節(jié)纖維素珠的孔徑,可改變與不同致病因子的親和力。

3 免疫吸附治療的適應(yīng)證與不良反應(yīng)

IA適應(yīng)證廣,包括:①自身免疫性疾病:如SLE、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎等;②腎臟疾病:如紫癜性腎炎、IgA腎病等及腎臟移植術(shù)后;③神經(jīng)系統(tǒng)疾病:如格林-巴利綜合征、重癥肌無(wú)力等;④血液系統(tǒng)疾病:如血友病、冷球蛋白血癥、巨球蛋白血癥、自身免疫性溶血性貧血及多發(fā)性骨髓瘤等;⑤內(nèi)分泌代謝病:如高脂血癥、甲狀腺危象、肥胖癥及1型糖尿病等;⑥其他:如免疫相關(guān)性皮膚病等;⑦中毒:有機(jī)磷中毒等[9-10]。

IA治療的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為:過(guò)敏反應(yīng)、激活補(bǔ)體系統(tǒng)引起的發(fā)熱、惡心、嘔吐、肌肉疼痛、呼吸困難[11]、血管炎和血栓形成。在SLE的治療中,絕大多數(shù)患者耐受良好;少數(shù)患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、發(fā)冷等流感樣癥狀;部分出現(xiàn)低血壓、皮疹,多在8 h內(nèi)自愈;吸附顆粒進(jìn)入血流可引起惡心、嘔吐、腹瀉和心動(dòng)過(guò)速、心律失常等[12-14]。同時(shí),IA治療費(fèi)用高,大多數(shù)患者難以承受,且IA用于臨床治療的時(shí)間尚短,其安全性和治療的穩(wěn)定性還有待進(jìn)一步研究。

4 免疫吸附在SLE中的應(yīng)用

SLE患者體內(nèi)通?？蓹z測(cè)出大量的針對(duì)細(xì)胞核和細(xì)胞成分的自身抗體,如抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗磷脂抗體等,降低抗體水平可以有效改善患者的預(yù)后。2000年,Braun N.等[15]將SPA-IA治療用于8例常規(guī)免疫抑制劑治療抵抗的嚴(yán)重SLE患者,其中7例病情緩解,CIC和致病性免疫球蛋白下降,血肌酐(Scr)逐漸下降,全部患者蛋白尿減少且無(wú)復(fù)發(fā)。同時(shí)配合免疫抑制劑的使用可進(jìn)一步抑制復(fù)發(fā)。同時(shí)提出:SPA-IA應(yīng)作為 SLE其他治療無(wú)效時(shí)的體外治療。2000年,Suzuki K.[16]將右旋糖酐硫酸鹽(dextran sulfate,DS)纖維素柱的IA用于治療19例SLE患者,治療后平均SLE活動(dòng)指數(shù)(SLE disease activity index,SLEDAI)由治療前的10.2下降為4.5,激素用量明顯減少。試驗(yàn)暗示:IA用于治療SLE是有爭(zhēng)議的,包括它有一種類(lèi)固醇樣效應(yīng)。2002年,Graninger M.等[17]報(bào)道了5例使用環(huán)磷酰胺無(wú)效或有禁忌證的SLE患者,使用多克隆抗人IgG抗體吸附4～54周,SLE活動(dòng)的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)都有所改善,如發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、面部紅斑、精神狀態(tài)、溶血性貧血好轉(zhuǎn)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、蛋白尿減少等。2005年,Stummvoll G.H.等[18]用羊抗人IgG吸附劑治療16例環(huán)磷酰胺(CTX)治療無(wú)效或治療有禁忌證的SLE患者。3個(gè)月后,蛋白尿水平下降,SLEDAI和抗dsDNA水平也有不同程度地下降,且激素用量顯著下降。提示IA能有效減少蛋白尿,降低抗dsDNA滴度,減少激素用量,并使全身狀況好轉(zhuǎn)。2009年,朱向軍等[7]將DNA-IA組患者在小劑量激素和CTX沖擊治療同時(shí)作IA治療,經(jīng)2～3次吸附后,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn);抗核抗體滴度、抗dsDNA抗體吸附率、免疫球蛋白中IgG等,凡高于正常參考值者皆下降至正常參考值內(nèi)。血肌酐、尿中蛋白下降顯著,補(bǔ)體C3顯著升高。這些試驗(yàn)證實(shí)了激素和CTX抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生DNA抗體,IA治療能迅速清除已產(chǎn)生的DNA抗體,二者起協(xié)同作用,有利于迅速控制病情的進(jìn)展,同時(shí)明顯減輕激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng),臟器損害的發(fā)生率顯著降低[19]。

目前,IA在臨床上多應(yīng)用于重癥SLE患者的搶救治療。及時(shí)采用IA治療,可在短期內(nèi)快速清除患者體內(nèi)的自身抗體和CIC,改善由自身抗體或免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)重要器官的損害,控制狼瘡活動(dòng),使臨床癥狀快速緩解[19-21],可顯著提高療效,縮短緩解時(shí)間[22]。但對(duì)于病情程度較輕、重要器官無(wú)明顯受損、SLEDAI評(píng)分不高的患者給予IA治療雖也能通過(guò)清除自身抗體控制狼瘡活動(dòng),但臨床癥狀、體征變化不明顯,對(duì)這些患者不積極推薦IA治療。由于IA在臨床運(yùn)用時(shí)間不長(zhǎng),故遠(yuǎn)期療效還沒(méi)有試驗(yàn)證實(shí)。

5 展望

目前SLE仍不能根治。但合理治療后可以緩解,尤其是早期患者,宜早診斷,早治療。SLE患者應(yīng)綜合考慮病情,采取個(gè)體化的治療方案,聯(lián)合用藥。以藥物治療為主,以非藥物治療為輔,堅(jiān)持治療,保護(hù)患者本身的免疫穩(wěn)定機(jī)制。

IA療法是一種跨學(xué)科的血液凈化方法,有很多優(yōu)點(diǎn):①患者自身血漿回輸無(wú)需替代液,對(duì)血糖、電解質(zhì)及酸堿平衡影響較小;②杜絕了輸血反應(yīng)及各種血源性傳染病發(fā)生的可能性;③特異性吸附對(duì)正常血漿成分影響較小;④高效而不良反應(yīng)小。隨著生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)的迅速發(fā)展,其臨床應(yīng)用范圍也正在日益擴(kuò)大,除短期內(nèi)對(duì)重癥SLE患者有明顯療效外,對(duì)其他自身免疫性疾病、腎移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的防治(尤其在常規(guī)抗排斥治療無(wú)效的情況下)及難治性腎臟疾病的治療可能也有著廣闊的應(yīng)用前景。不過(guò),對(duì)重型SLE患者長(zhǎng)遠(yuǎn)預(yù)后的影響則需要更多臨床試驗(yàn)來(lái)觀察。

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