劉 楠

(沈陽(yáng)師范大學(xué),遼寧,沈陽(yáng),110034)

環(huán)脂肽 (cyclic lipopeptide,CLP)是由微生物發(fā)酵生成的次級(jí)代謝產(chǎn)物,是一類新型的表面活性劑,由親水的肽環(huán)與親油的脂肪烴組成,除具有良好的降低界面張力外,還由于它有抗真菌、抗腫瘤、抗病毒和抗炎癥等生物學(xué)功能,已引起全世界科學(xué)家的重視,并在醫(yī)藥方面展現(xiàn)良好的應(yīng)用前景。產(chǎn)環(huán)脂肽菌株具有多樣性,目前,已知可以產(chǎn)環(huán)脂肽的微生物主要有:海洋藍(lán)細(xì)菌、細(xì)菌及放線菌等

1 環(huán)脂肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)

目前,環(huán)脂肽主要由藍(lán)細(xì)菌、細(xì)菌與放線菌等微生物次級(jí)代謝產(chǎn)生,其中細(xì)菌包括有芽孢桿菌屬 (Bacillus)與假單孢菌屬 (Pseudomonas)等。

1.1 芽孢桿菌屬細(xì)菌的環(huán)脂肽 芽孢桿菌是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可以產(chǎn)生環(huán)脂肽生物表面活性劑的菌株。目前,芽孢桿菌屬細(xì)菌是環(huán)脂肽產(chǎn)生的主要微生物來(lái)源,按其結(jié)構(gòu)可以分為兩類:第一類是脂肪酸鏈直接參與成環(huán),脂肪酸通過(guò)羧基與肽鏈氨基酸的 N-端連接,肽鏈氨基酸的 C-端羧基與脂肪酸的β-OH或β-NH2成環(huán)第二類是脂肪酸鏈不參與成環(huán),脂肪酸通過(guò)自身的羧基與肽鏈氨基酸的 N-端形成酰胺鍵而連接在一起,

1.2 假單孢菌屬細(xì)菌的環(huán)脂肽 假單孢菌屬 (Pseudomonas)細(xì)菌也是合成環(huán)脂肽的重要菌株。目前已成功地從該屬菌株中分離到一系列環(huán)脂肽類化合物。根據(jù)該類環(huán)脂肽結(jié)構(gòu)中氨基酸單元的數(shù)目特性可分為兩類:第一類結(jié)構(gòu)中含有 11個(gè)氨基酸 ;第二類結(jié)構(gòu)中含有 9個(gè)氨基酸,對(duì)植物病原菌終極腐霉菌 (Pythium ultimum)和辣椒絲核病菌 (Rhizoctonia solani)具有較強(qiáng)的拮抗作用。

1.3 藍(lán)細(xì)菌 (Cyanbacterium)的環(huán)脂肽 近些年,人們從藍(lán)細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎的生物活性次生代謝產(chǎn)物,以環(huán)脂肽為其主要成分。其從海洋藍(lán)細(xì)菌中分離得到的環(huán)脂肽類成分包括 laxaphycins和 antillatoxin。吉米等從某地區(qū)藍(lán)細(xì)菌中分離得到具有強(qiáng)的魚毒性環(huán)脂肽成分。其他人也從此藍(lán)細(xì)菌提取物中分離得到了具有神經(jīng)毒作用的化合物 antillatoxinB(35)。

2 環(huán)脂肽生物特性

2.1 抗腫瘤活性 通過(guò)微生物發(fā)酵法尋求新型抗腫瘤藥物,一直是全世界科學(xué)家非常感興趣的課題。這些年有研究表明,一些環(huán)脂肽類化合物具有顯著的抗腫瘤活性。Wang等研究人員通過(guò)活性追蹤分離法,從納豆芽孢桿菌 T-2中分離得到了一個(gè)新的環(huán)脂肽類化合物,藥理學(xué)研究表明,該化合物具有抑制人白血病細(xì)胞 K 562的生長(zhǎng)活性,作用機(jī)制研究表明該化合物具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 作用,使腫瘤細(xì)胞靜止在 G1期。

2.2 抗菌活性 人類為了治療疾病,現(xiàn)已大規(guī)模使用了抗生素類藥物,甚至有濫用的現(xiàn)象,隨之而來(lái)的是細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題,不少致病菌甚至存在“多重耐藥性”。耐藥性問(wèn)題的發(fā)生和蔓延己經(jīng)嚴(yán)重威脅著人類健康。開展新結(jié)構(gòu)、新作用機(jī)制的新型抗生素類藥物研發(fā)成為亟待解決的問(wèn)題,而脂肽類化合物的多效抗菌活性的發(fā)現(xiàn)使得它成為新型抗生素的“新寵”,特別是在 Daptamycin成功應(yīng)用于復(fù)雜皮膚感染、結(jié)構(gòu)性皮膚感染以及軟組織感染治療等方面,使得全世界的科學(xué)家對(duì)脂肽類化合物有著濃厚的興趣。Daptamycin可用于治療由革蘭陽(yáng)性菌感染所致的并發(fā)性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染,包括甲氧西林耐藥菌金葡菌及對(duì)萬(wàn)古霉素抗性的糞腸球菌。達(dá)托霉素藥物分子能夠插入到革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞質(zhì)膜形成小孔,使細(xì)胞內(nèi)容物 (尤其是胞內(nèi) K+)外流,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化而使細(xì)胞死亡。

2.3 抗炎活性 研究發(fā)現(xiàn),環(huán)脂肽類成分還具有較強(qiáng)的抗炎活性。金等人研究表明,surfactin A3(39)具有抑制炎癥反應(yīng)活性,其作用機(jī)制為該化合物能夠選擇性地抑制鈣離子載體A23187誘導(dǎo)的非洲綠猴腎上皮細(xì)胞CV-1胞漿型磷脂酶A2的活性,從而抑制炎癥介質(zhì)花生四烯酸的釋放。近年來(lái)的研究表明 surfactin C1(40)是脂多糖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)選擇性抑制劑,細(xì)胞毒活性小,可能用于治療脂多糖誘發(fā)的系列綜合征,比如革蘭陰性菌白血病、牙周炎等。

2.4 其它生物特性 除抗腫瘤、抗菌消炎等生物學(xué)功效外,環(huán)脂肽類成分還具有抗病毒、抗凝血等其它藥理活性。福倫布羅赫等研究發(fā)現(xiàn),surfacin具有抗病毒活性,包括塞穆利基森病毒 (SFV)、單純皰疹病毒 (HSV-1,HSV-2)、皰疹性口炎病毒、猿免疫缺陷病毒(S IV),鼠腦心肌炎病毒等。其中對(duì)有被膜病毒,特別對(duì)皰疹病毒以及逆轉(zhuǎn)錄病毒更為有效。Tadashi等研究發(fā)現(xiàn),surfactin C(41)能夠誘導(dǎo)纖溶酶原分子發(fā)生構(gòu)象松馳,促進(jìn)尿激酶催化的纖溶酶原的活化,同時(shí)通過(guò)反饋?zhàn)饔眉せ钅蚣っ冈a(chǎn)生尿激酶,進(jìn)一步促進(jìn)纖維蛋白酶原的活化。在鼠肺動(dòng)脈栓塞模型試驗(yàn)研究中,通過(guò)同時(shí)注射尿激酶原和 surfactin C(1mg/kg),發(fā)現(xiàn)可以提高 125 I標(biāo)記的血漿凝塊溶解,預(yù)示 surfactin C與尿激酶原聯(lián)用可用于肺、心肌和大腦紊等有關(guān)的急性溶栓治療,表現(xiàn)出很好的應(yīng)用前景。

3 結(jié)語(yǔ)

盡管目前對(duì)環(huán)脂肽化合物的研究非常多,但真正成功應(yīng)用于臨床的產(chǎn)品并不多,因此,為了促進(jìn)脂肽類化合物的應(yīng)用研究,在加大產(chǎn)新型脂肽類化合物菌株篩選的同時(shí),更多的應(yīng)該研究脂肽類化合物抑菌、抗腫留和抗炎活性等新的生物學(xué)活性上。同時(shí),可通過(guò)對(duì)代謝途徑的調(diào)控或用分子生物學(xué)的方法對(duì)脂肽類化合物的結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系、高通量篩選高產(chǎn)菌株等方面進(jìn)行系統(tǒng)研究,以期為新型抗生素的研發(fā)和為人類疾病的治療做出更大的貢獻(xiàn)。

[1]劉伯寧,石磊,蔣沁.環(huán)脂肽類抗生素研究進(jìn)展[J].中國(guó)抗生素雜志,2007,32(9):520-524.

[2]唐金山,等.環(huán)脂肽類成分研究進(jìn)展 [J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2008,43(9):873-883.