劉杏菊 張惠敏 段亞軍

漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第三附屬醫(yī)院 漯河 462002

子宮頸癌發(fā)病率占婦女惡性腫瘤的首位,是導(dǎo)致女性死亡的首位因素,手術(shù)切除是早期宮頸癌的主要治療手段,然而術(shù)后遠(yuǎn)期生存率并非令人滿意。探討影響預(yù)后的相關(guān)因素必將有利患者生存時(shí)間和生存率的提高。本文對(duì)我院手術(shù)治療的早期宮頸癌患者375例進(jìn)行回顧性研究,旨在為改善患者預(yù)后提供理論支持。

1 資料和方法

1.1 病例來源 我院 2002-04～2006-04手術(shù)切除隨訪到的宮頸癌患者 375例,均經(jīng)病理診斷證實(shí)。年齡 29～77歲,平均(48.95±4.19)歲。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(international federation ofgynecology and obstetrics,FIGO)標(biāo)準(zhǔn),Ⅰ b期 168例,Ⅱa期 134例,Ⅱ b期 73例。癌細(xì)胞低、中、高分化分別為 140例、116例和 119例。病理類型:鱗癌 242例,腺癌 81例,其他類型 43例。盆腔淋巴結(jié)陽性 150例。手術(shù)方式為全子宮切 +盆腔淋巴結(jié)廓清。術(shù)前新輔助化療 47例,術(shù)后化療 121例。

1.2 資料采集 參考文獻(xiàn)[1-3]采集資料,包括患者年齡,腫塊大小、臨床分期、新輔助化療、病理分級(jí)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、子宮內(nèi)膜受累、手術(shù)切緣癌細(xì)胞殘留、深肌層癌細(xì)胞浸潤、癌細(xì)胞分化程度等。

1.3 隨訪 預(yù)定最長隨訪時(shí)間 5年,每 3個(gè)月隨訪 1次,生存時(shí)間從手術(shù)之日算起,以月為測度單位,因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡作為終點(diǎn)事件,中途失訪、研究結(jié)束或其他原因死亡作為截尾處理。隨訪不滿 5年者 11例,死亡 73例,生存 302例,5年累積生存率80.5%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,Log-Rank檢驗(yàn),Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型篩選影響預(yù)后的相關(guān)因素,建立死亡風(fēng)險(xiǎn)方程,受試者工作特征曲線(ROC),敏感性、特異性評(píng)價(jià)方程的預(yù)測能力,Kappa法一致性檢驗(yàn),統(tǒng)計(jì)軟件為 SPSS 12.0。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 將所有資料數(shù)量化,見表 1。根據(jù)專業(yè)知識(shí),所有多分類賦值均視為有序等級(jí)資料(即不啞變進(jìn)入方程)。Cox比例回歸,臨床分期、癌細(xì)胞分化程度、子宮深肌層癌細(xì)胞浸潤、盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管癌細(xì)胞侵犯、手術(shù)切緣癌細(xì)胞殘留等與 5年生存相關(guān)聯(lián),P＜0.01或 P＜0.05。年齡、瘤體大小、子宮內(nèi)膜受累、新輔助化療和術(shù)后化療與預(yù)后的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表 2。

表1 變量賦值數(shù)量化

表2 影響宮頸癌預(yù)后的單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析

2.2 多因素分析 滿足條件逐步前進(jìn)法回歸,進(jìn)入模型的協(xié)變量是:盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管癌細(xì)胞侵犯和腫瘤分化程度。盆腔淋巴結(jié)陽性和陰性者的 5年生存率分別是 66.7%和89.8%,Log Rank(Mantel-Cox)x2=33.495,P=0.000;有、無脈管癌細(xì)胞侵犯者的 5年生存率分別是66.2%和91.2%,x2=37.390,P=0.000;癌細(xì)胞低、中、高分化者的 5年生存率分別是 74.3%、80.2%和 88.2%,x2=8.657,P=0.013,見表 3、圖 1、2、3。

表3 影響宮頸癌預(yù)后的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸

2.3 死亡方程及其判斷能力 根據(jù)多因素 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果,建立 t時(shí)刻死亡方程:h(t,X)/h0(t)=EXP(1.138盆腔淋巴結(jié)狀態(tài) +1.048脈管癌細(xì)胞侵犯 -0.486癌細(xì)胞分化程度),其中 EXP(X)作為風(fēng)險(xiǎn)指數(shù),將375個(gè)樣本回代計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)指數(shù),以實(shí)際生存狀態(tài)作為金標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)值繪制 ROC曲線,曲線下面積 0.761(95%CI:0.649-0.873,P=0.000),當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)在 1.093切割時(shí),敏感性與特異性分別是80.8%和 64.4%,Kappa=0.309,P=0.043,圖 4。

圖4 盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)與生存情況

3 討論

影響宮頸癌預(yù)后的因素很多,較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為高臨床分期高、盆腔淋巴結(jié)陽性、深度浸潤、非鱗癌[4]、癌細(xì)胞低分化是高危因素,而年齡、病理類型、腫瘤體積、新輔助化療、種族、深肌層浸潤、性伴侶、術(shù)后放化療等因素對(duì)預(yù)后的影響各研究報(bào)道不一。本研究 Cox比例回歸結(jié)果證明:臨床分期、癌細(xì)胞分化程度、子宮深肌層癌細(xì)胞浸潤、盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管癌細(xì)胞侵犯、手術(shù)切緣癌細(xì)胞殘留與患者的 5年生存相關(guān)聯(lián)。其中盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管癌細(xì)胞侵犯和癌細(xì)胞分化程度是獨(dú)立相關(guān)因素。

宮頸癌盆腔淋巴結(jié)總轉(zhuǎn)移率為 23.35%,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥3個(gè)者預(yù)后差[5]。一項(xiàng)納入了288例宮頸癌術(shù)后患者的回顧性分析證明有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度是非轉(zhuǎn)移者的 3.301倍(P=0.004)[6]。李勝澤等[6]研究顯示:有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者平均 5年生存率為 66.7%,其中有 2個(gè)或 2個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者 5年生存率僅 57.1%。本資料盆腔淋巴結(jié)陽性和陰性者的 5年生存率分別是 66.7%和89.8%,P=0.000,在校正了其他影響因素后,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無轉(zhuǎn)移者的 2.852倍。與上述結(jié)果吻合,由此提示,盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)是影響預(yù)后的重要因素,可作為估計(jì)預(yù)后的重要因素,臨床上宮頸癌的手術(shù)治療應(yīng)重視盆腔淋巴結(jié)清掃的徹底性,以最大限度提高患者的生存期。

無脈管癌栓者的 2年和 5年生存率分別是 77.70%和72.82%,而有脈管癌栓者的 2年和 5年生存率分別是 65.16%和34.12%P=0.0033[6]。業(yè)已證明受浸潤淋巴結(jié)個(gè)數(shù)和組數(shù)越多,患者預(yù)后越差,而細(xì)胞分化程度是宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。阮佳英等[8]研究也證實(shí)宮頸低分化惡性程度越高,發(fā)生轉(zhuǎn)移越早,預(yù)后不良。本結(jié)果證明低、中、高分化宮頸癌 5年累計(jì)生存率分別是 74.3%、80.2%和88.2%,P=0.013,在扣除其他干擾因素后,惡性程度每降低1個(gè)級(jí)別,死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低 61.5%(95%:0.387-0.977)。因此,術(shù)后應(yīng)根據(jù)腫瘤分化情況采取放療和化療等綜合治療措施,以提高患者遠(yuǎn)期生存率。

宮頸癌血管浸潤與腫瘤類型、浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),宮頸血管浸潤是宮頸癌的重要預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。李艷芳等[10]也證實(shí)血管浸潤是宮頸癌易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危因素。本資料顯示,有血管癌細(xì)胞侵犯者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無血管侵犯者的 3.122倍(95%CI:1.866-5.222),因此,癌細(xì)胞血管浸潤可作為可為判斷預(yù)后、制定治療方案提供依據(jù)。

單因素分析時(shí)腫瘤不同臨床分期、手術(shù)切緣癌細(xì)胞是否殘留和有無深肌層浸潤的生存情況存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而多因素分析時(shí)未能入選,原因可能是這些因素與強(qiáng)相關(guān)因素之間聯(lián)系密切,當(dāng)多因素一起分析時(shí),這些因素的作用被掩蓋,但并不意味著這些因素對(duì)預(yù)后的影響不重要。另外,部分資料的病例數(shù)量有限(如癌細(xì)胞殘留者僅 38例),檢驗(yàn)效能低下也是未能入選的原因之一。有關(guān)這些因素對(duì)預(yù)后的影響仍然需要大樣本研究佐證。

以盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)、血管癌細(xì)胞侵犯和分化程度建立的t時(shí)刻死亡方程,經(jīng) ROC分析,當(dāng)在風(fēng)險(xiǎn)指數(shù) 1.093切割時(shí),其判斷死亡的敏感性為 80.8%,特異性為 64.4%,Kappa=0.309,P=0.043。說明該方程判斷性能與實(shí)際情況尚存在一定差距,不能作為評(píng)估預(yù)后的可靠模型。之所以如此,其因有二,一是觀察例數(shù)較少,檢驗(yàn)效能偏低,二是本研究僅僅分析了腫瘤情況的常規(guī)臨床資料,尚有許多潛在影響預(yù)后的因素沒有有納入分析,如身體整體狀況、精神心理狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)條件等,另外,腫瘤生物活性物質(zhì),如血管內(nèi)皮生長因子 C與環(huán)氧合酶 -2[11]、p53、E-cadherin蛋白表達(dá)[12]、p 27、cyclin E和HPV 16在宮頸癌中的表達(dá)[13]等均影響預(yù)后,但本研究并沒有涉及之。使得該結(jié)論的可擴(kuò)展性受到限制,有關(guān)影響宮頸癌預(yù)后的研究仍然需要繼續(xù)進(jìn)行。

我們的研究可以得出初步的結(jié)論:盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)、血管癌細(xì)胞侵犯和細(xì)胞分化程度是影響宮頸癌術(shù)后生存的顯著相關(guān)因素,但僅以這三個(gè)因素判斷預(yù)后尚有一定局限性,隨著宮頸腫瘤防治技術(shù)的革新和發(fā)展,宮頸癌的生存及影響因素必須重新審視。

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