符方非，連林生，康志英，蔡春玲

（廣州香雪制藥股份有限公司，廣東 廣州 510530）

抗病毒口服液臨床療效肯定，是我公司首創(chuàng)的產(chǎn)品。處方中廣藿香、石菖蒲、郁金、連翹4味藥材含有的揮發(fā)油極不穩(wěn)定，用羥丙基-!-環(huán)糊精（HP-!-CD）進行包合可增加其穩(wěn)定性[1]。HP-!-CD不但具有優(yōu)良的包絡(luò)作用，且還具有水溶性高、在生物體內(nèi)能提高被包絡(luò)藥物的釋放速度和生物利用度等特點。它的安全性在國內(nèi)外得到公認(rèn)，并已在注射劑中得到應(yīng)用[2]。筆者采用正交試驗對HP-!-CD包合揮發(fā)油工藝進行了優(yōu)選，現(xiàn)報道如下[3]。

1 儀器與試藥

安捷倫6890型氣相色譜儀；S21-1型恒溫磁力攪拌器（上海司樂儀器有限公司）。廣藿香、石菖蒲、郁金、連翹藥材（購于廣州健安堂藥業(yè)有限公司）；羥丙基-!-環(huán)糊精（石藥集團中奇藥業(yè)有限公司）；其他所用的化學(xué)試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 揮發(fā)油收集

將廣藿香、石菖蒲、郁金、連翹進行前處理后，加8倍量的水浸泡30min，回流提取3h，用揮發(fā)油測定器收集揮發(fā)油，得抗病毒口服液揮發(fā)油，為淡黃色液體，密度小于1。

2.2 HP-!-CD包合工藝確定

2.2.1 揮發(fā)油空白回收率測定

取抗病毒口服液揮發(fā)油精油2mL，置圓底燒瓶中，加水250mL，蒸餾3h，用揮發(fā)油測定器提取揮發(fā)油，待冷卻后測定揮發(fā)油體積?？瞻谆厥章?回收的揮發(fā)油體積÷2×100％。結(jié)果見表1。

表1 揮發(fā)油空白回收率結(jié)果表

2.2.2 揮發(fā)油包合率測定

將取揮發(fā)油包合液減壓干燥后，包合物用石油醚（30～60℃）洗滌除去表面殘留的揮發(fā)油，揮去石油醚，得揮發(fā)油包合物，置圓底燒瓶中，加水250mL，蒸餾3h，用揮發(fā)油測定器提取揮發(fā)油，待冷卻后測定揮發(fā)油體積[4]。包合率=回收的揮發(fā)油體積/加入的揮發(fā)油體積/空白回收率×100％。

2.2.3 HP-!-CD不同方式包合工藝對比

HP-!-CD包合物制備的方法有飽和水溶液法、超聲法、研磨法、攪拌法、均執(zhí)法等，考慮到大生產(chǎn)的設(shè)備及可行性，故采用研磨法、攪拌法、均質(zhì)法各進行3次試驗進行對比[5]。結(jié)果見表2?？梢?，均質(zhì)工藝與攪拌工藝無明顯差異，考慮到車間大生產(chǎn)的需要，均質(zhì)工藝操作簡便，從工作效率上來說，優(yōu)選均質(zhì)工藝；但是在整個試驗過程還是用攪拌包合，因為對于小量的試驗其損耗率太大。攪拌法制備HP-!-CD包合物的主要影響因素有揮發(fā)油與HP-!-CD的比例（因素A）、包合溫度（因素B）、攪拌時間（因素C），HP-!-CD的用量大于揮發(fā)油量的8倍以上，包合率不再有明顯增加[2]。本試驗每個因素選擇3個水平，進行L9（34）正交試驗，以揮發(fā)油的包合率為指標(biāo)，確定最佳制備工藝。結(jié)果見表3-4。

表2 不同包合工藝揮發(fā)油回收率（％）

表3 正交試驗因素水平表

2.2.4 揮發(fā)油HP-!-CD包合物制備

稱取適量HP-!-CD，加到250mL的錐形瓶中，往錐形瓶中加適量的水，攪拌均勻再慢慢滴加適量的揮發(fā)油，在一定的攪拌速度下進行攪拌，攪拌結(jié)束后減壓干燥，包合物用石油醚（30～60℃）洗滌除去表面殘留的揮發(fā)油，揮去石油醚，得揮發(fā)油包合物[6]。

2.2.5 最佳包合工藝確定及驗證試驗

試驗結(jié)果表明，本試驗所選水平條件下，各因素對包合物包合率的影響為A＞C＞B，最佳的攪拌包合工藝為A3B3C2，即羥丙基-!-環(huán)糊精與揮發(fā)油的包合比例為8∶1，50℃攪拌5h。按試驗所得最佳工藝進行驗證試驗，結(jié)果見表5。可見，正交試驗確定的最佳工藝包合率高于正交試驗中的其余各次試驗，該工藝為攪拌包合最合理的工藝。

表4 正交試驗結(jié)果表

表5 攪拌包合最佳工藝驗證試驗結(jié)果

2.3 鑒別

取包合物，按揮發(fā)油包合率測定方法提取揮發(fā)油，取2mL，用環(huán)乙烷定容，作為樣品溶液a（包合后的揮發(fā)油），包合前的揮發(fā)油取2mL，用環(huán)乙烷定容，為樣品b，以2"L進樣。結(jié)果見圖1。

圖1 氣相色譜圖

3 討論

通過正交試驗得出抗病毒口服液揮發(fā)油的HP-!-CD包合物的最佳工藝為：HP-!-CD與揮發(fā)油的包合比例為8∶1，在磁力攪拌器上，包合溫度為50℃，攪拌5h，然后減壓干燥即得。驗證試驗結(jié)果表明，該條件下?lián)]發(fā)油的包合率高達(dá)71.27％。揮發(fā)油的GC法鑒別試驗結(jié)果表明，揮發(fā)油包合前后的成分基本一致。

揮發(fā)油包合后增加了穩(wěn)定性，增強了抗病毒口服液的功效[7]。本工藝已申請了國家發(fā)明專利。

[1]丁平田，吳雪梅.藥物制劑的新型輔料2-羥丙基-!-環(huán)糊精[J].國外醫(yī)藥·合成藥生化藥制劑分冊，1996，17（2）：107-111.

[2]陳國廣，張慧穎.2-羥丙基-!-環(huán)糊精對酮洛芬的增溶及穩(wěn)定作用[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2007，24（1）：39-42.

[3]張學(xué)農(nóng)，閻雪瑩.馬子素羥丙基-!-環(huán)糊精包合物的制備、鑒定及飽和作用[J].藥學(xué)學(xué)報，2005，40（4）：369-372.

[4]鄧偉峰，謝昭明.!-環(huán)糊精包合物脫包方法研究[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報，2005，6（4）：53.

[5]羅 昕，徐月紅.羥丙基-!-環(huán)糊精對隱丹參酮的增溶作用及其包合物的制備[J].中國中藥雜志，2005，30（17）：1 328-1 330.

[6]陶 濤.羥丙基-!-環(huán)糊精的特征及其藥劑學(xué)的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33（6）：304-307.

[7]薛 明，狄留慶.細(xì)辛辛夷揮發(fā)油的羥丙基-!-環(huán)糊精包合物制備工藝的研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2002，13（3）：143-145.