榮曉陽，梁 毅

（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 210009）

危害分析和關(guān)鍵控制點（hazard analysis critical control point，HACCP）是指通過對食品原料在種植/飼養(yǎng)、收獲、加工、流通、消費過程中存在和潛在的危害進(jìn)行危險性識別和評價，確定對最終產(chǎn)品質(zhì)量和食品衛(wèi)生有重要影響的關(guān)鍵控制點，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施和糾正措施，從而在危害發(fā)生前實施有效的控制，最大限度地保證食品的質(zhì)量和安全。而藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）則是強調(diào)在全過程、全員、全方位管理的基礎(chǔ)上，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量管理，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量。如何把兩者有機結(jié)合起來，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，從而深化GMP管理工作，是值得研究的問題。

1 HACCP的特征

1.1 積極預(yù)防性

HACCP是一種控制藥品質(zhì)量安全的積極的預(yù)防性體系。GMP認(rèn)為，藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的，必須進(jìn)行全面規(guī)范的管理與控制。但由于質(zhì)量變異活動的特點，這種全面控制比較盲目，針對性不強，效率低且成本高。HACCP則在全面質(zhì)量管理（TQM）的基礎(chǔ)上，變被動控制為主動防范，要求企業(yè)在質(zhì)量體系設(shè)計、建立時，就預(yù)先對藥品生產(chǎn)全流程各環(huán)節(jié)進(jìn)行污染、混淆等風(fēng)險的識別與評估，并明確各環(huán)節(jié)的關(guān)鍵控制點，以期對藥品從原料采購、生產(chǎn)檢驗直至成品儲運、銷售進(jìn)行全過程的、預(yù)防性和針對性的控制。

1.2 廣泛適用性

HACCP具有超企業(yè)邊界的特征，對整個產(chǎn)品質(zhì)量鏈上所有企業(yè)的質(zhì)量控制普遍適用。藥品質(zhì)量鏈涵蓋物料生產(chǎn)企業(yè)、原料藥供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)（包括生產(chǎn)各環(huán)節(jié)體系，如物料體系、生產(chǎn)體系、工程設(shè)備體系、實驗室控制體系、質(zhì)量體系、包裝貼簽體系）、第三方協(xié)議機構(gòu)（如外包企業(yè)、檢驗計量機構(gòu)等）、分包裝商、運輸商、分銷商等（見圖1）。此外，HACCP還可應(yīng)用于不同類別的制藥企業(yè)、如原料藥企業(yè)、制劑企業(yè)、生物制品企業(yè)、血液制品企業(yè)、醫(yī)療器械企業(yè)等。而GMP沒有廣泛適用性，不同種類和類別的企業(yè)需要分別制訂適合本企業(yè)實際的GMP。

圖1 藥品質(zhì)量鏈?zhǔn)疽鈭D

1.3 系統(tǒng)性

GMP是制藥企業(yè)藥品質(zhì)量保證的最低標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)在實施GMP對藥品生產(chǎn)進(jìn)行質(zhì)量管理與監(jiān)督時，力量顯得有些“單薄”，而HACCP則是通過對藥品生產(chǎn)體系進(jìn)行危害分析和控制來預(yù)防問題的發(fā)生?？梢哉f，HACCP的系統(tǒng)性是對GMP的有力支持與補充，HACCP的實施及認(rèn)證為藥品GMP體系增加了更豐富的內(nèi)容。世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會第36次報告指出了HACCP在藥品生產(chǎn)中應(yīng)用的可行性，鼓勵“探討并合理利用HACCP文件，因為它有助于闡述GMP的概念”[1]，以及“關(guān)于風(fēng)險和關(guān)鍵步驟的確定是GMP的一部分”。因此，HACCP與GMP在某種程度上是一致的。制藥企業(yè)注重風(fēng)險管理和關(guān)鍵控制點的確定與控制應(yīng)成為強化藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的指針。HACCP體系的有效性是以體系的預(yù)防性和針對性為基礎(chǔ)的。自20世紀(jì)60年代HACCP概念產(chǎn)生以來，經(jīng)過很多國家的應(yīng)用，證明HACCP體系是有效的[2]。在食品行業(yè)，HACCP有著其他管理方法無可比擬的優(yōu)勢，其有效性正為各國所重視。HACCP體系是一個持續(xù)改進(jìn)的體系，它通過對企業(yè)原有關(guān)鍵控制點的評價與控制，鼓勵企業(yè)不斷改進(jìn)，完善自己的工藝和設(shè)備，并在技術(shù)、管理方面努力創(chuàng)新，使原關(guān)鍵控制點變?yōu)橐话憧刂泣c，使HACCP體系在持續(xù)保持有效性的同時也使企業(yè)的質(zhì)量管理水平處于持續(xù)改進(jìn)、不斷提升的過程之中。

2 引入HACCP的可行性

2.1 HACCP與GN P、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的關(guān)系

GMP既是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的法定準(zhǔn)則，也是制藥企業(yè)保證藥品質(zhì)量，防止生產(chǎn)過程中發(fā)生污染、差錯和事故，提高生產(chǎn)效率，完善和優(yōu)化質(zhì)量保證體系的主要措施[3]。HACCP體系必須建立在GMP基礎(chǔ)之上，GMP將簡化HACCP實施計劃，確保HACCP的系統(tǒng)性、適用性與完整性，增強藥品質(zhì)量可控性。有關(guān)國際組織（如FAO/WHO的CAC及WHO藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會）已將HACCP列為GMP有效實施的重要內(nèi)容。SOP是藥品生產(chǎn)企業(yè)員工執(zhí)行某一操作或程序所必須遵守的經(jīng)批準(zhǔn)的書面文件。SOP在GMP的實施中發(fā)揮著舉足輕重的作用。建立、實施和維護(hù)SOP，也是實施HACCP的基礎(chǔ)。HACCP沒有SOP的支撐，就成了空中樓閣，兩者是相互作用、相互依存的關(guān)系。

2.2 HACCP在GN P管理中的應(yīng)用

HACCP實施的基本程序包括：對危害進(jìn)行分析，確定關(guān)鍵控制點（critical control point，CCP），建立關(guān)鍵限值，建立CCP的監(jiān)控體系，當(dāng)監(jiān)視體系顯示某個CCP失控時，確立應(yīng)當(dāng)采取的糾正措施；建立驗證程序，確認(rèn)HACCP體系運轉(zhuǎn)的有效性，建立文件化體系，包括適用于這些原理及其應(yīng)用的程序和記錄。HACCP實施步驟如圖2所示[4]。

圖2 HACCP實施步驟

企業(yè)質(zhì)量管理部門根據(jù)HACCP實施程序，首先結(jié)合企業(yè)產(chǎn)品工藝特點，區(qū)分出不同的系統(tǒng)、體系及涉及到的各個環(huán)節(jié)，比如物料控制、生產(chǎn)過程、工程維護(hù)、質(zhì)量控制、包裝貼簽、儲運銷售等，根據(jù)歷史記錄等資料進(jìn)行風(fēng)險危害和危害的程度分析，并建立等級。在此基礎(chǔ)上，分析可能產(chǎn)生危害的點。比如對于藥品生產(chǎn)工藝流程環(huán)節(jié)，經(jīng)過逐個工序分解分析，擬出需要重點控制的質(zhì)量特性、關(guān)鍵部位或薄弱環(huán)節(jié)（也就是所謂的“關(guān)鍵控制點”），如原料藥干燥時干燥設(shè)備的溫度、時間、壓力、設(shè)備容器的清潔程度等。針對這些CCP，由相關(guān)專業(yè)人員擬出相應(yīng)的重點控制措施和操作方法，并經(jīng)驗證和質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后實施，以確保把危險性降低到最小程度。需要注意的是，根據(jù)GMP要求，以上過程一定要從一開始就建立起科學(xué)、規(guī)范、完整的文件系統(tǒng)和記錄，具體過程見圖3。

圖3 HACCP在GMP管理中的應(yīng)用

2.3 CCP的確定

這是HACCP實施過程中最關(guān)鍵的內(nèi)容。企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品工藝特點及以往生產(chǎn)記錄，包括偏差記錄、事故記錄、員工反饋等，歸納出“一般控制點”和“關(guān)鍵控制點”，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)，根據(jù)不同的控制級別，建立相應(yīng)的應(yīng)對措施與方法。要說明的是，HACCP管理也是一種持續(xù)改進(jìn)管理，“一般控制點”和“關(guān)鍵控制點”也會隨著管理的進(jìn)行而有所變動，相關(guān)人員要進(jìn)行及時認(rèn)證和調(diào)整，并留下相應(yīng)記錄。CCP的確定步驟見圖4。

圖4 CCP的確定步驟

3 具體應(yīng)用實例

在制劑過程中，混合環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制情況直接關(guān)系到制粒乃至最終壓片的質(zhì)量，以下是混合工序HACCP的具體應(yīng)用。根據(jù)批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄及CCP確定程序，確定混合步驟為CCP；根據(jù)HACCP計劃，對混合步驟作重點控制，包括進(jìn)行重新檢查、設(shè)置和驗證。詳見表1。

表1 ××工序HACCP計劃

4 結(jié)語

美國是世界上第一個將HACCP應(yīng)用作為強制性法規(guī)的國家[2]，如FDA的食品安全與營養(yǎng)中心在1997年提出了“HACCP原理與應(yīng)用指南”。FAO/WHO在1998年于日內(nèi)瓦發(fā)表的“政府機構(gòu)在評估HACCP時所扮演的角色”聯(lián)合聲明中，提供了從監(jiān)管者的角度評價企業(yè)HACCP的checklist表，這為企業(yè)建立HACCP體系提供了藍(lán)本。ICH新增了“Q9風(fēng)險管理”一章，在TQM基礎(chǔ)上的GMP也融入了風(fēng)險質(zhì)量管理的概念。而作為Q9風(fēng)險管理工具中的一種，HACCP在GMP的基礎(chǔ)上，重點將有限的控制資源應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵流程，特別是生產(chǎn)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、關(guān)鍵控制點上，通過重點監(jiān)控與糾錯，使藥品的污染或差錯在生產(chǎn)過程中就被控制、消滅，大大地降低了藥品風(fēng)險和檢測不合格率。當(dāng)然必須認(rèn)識到，受我國藥品生產(chǎn)企業(yè)管理水平的限制，HACCP的應(yīng)用還有很長的路要走。藥品監(jiān)管部門不妨鼓勵企業(yè)先試點，待成熟后再在原有的實施基礎(chǔ)上添加新的內(nèi)容，比如進(jìn)一步“驗證要點”中的HACCP等。質(zhì)量管理永遠(yuǎn)是朝著更科學(xué)、有效、進(jìn)步的方向前進(jìn)的，相信在不久的將來，GMP中會出現(xiàn)“風(fēng)險與關(guān)鍵控制點的確定”等方面的內(nèi)容。我國制藥企業(yè)應(yīng)充分認(rèn)識在藥品生產(chǎn)中運用HACCP的意義，大膽實踐，努力提高產(chǎn)品質(zhì)量，爭取更好的經(jīng)濟效益和社會效益。

[1]李 鈞，劉 理，許吉海.制藥企業(yè)如何開展培訓(xùn)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2005：1-30.

[2]崔春紅，陳延剛，王白鷗.HACCP的起源、特點及發(fā)展[J].中國果菜，2006（4）：53-54.

[3]梁 毅.GMP教程[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003：前言.

[4]宋瑞鵬，韓瑞珠，趙林度，等.基于HACCP、GMP、SSOP的生態(tài)園區(qū)食品質(zhì)量控制模式[J].物流技術(shù)，2005（10）：162-165.