張海燕

(天津市寶坻區(qū)醫(yī)院藥劑科 天津 寶坻 301800)

中藥復(fù)方充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的經(jīng)驗，是中藥用藥的主要形式和臨床防病治病的有效工具。利用現(xiàn)代科學(xué)方法和先進的技術(shù)研究中藥復(fù)方的配伍，不僅對闡明中醫(yī)藥理論內(nèi)涵具有特別重要的意義，而且也是發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)藥資源優(yōu)勢、創(chuàng)新民族醫(yī)藥的一條重要而有效的途徑。

1 中藥復(fù)方的基本內(nèi)容

中藥復(fù)方配伍是指有目的的按病情需要和藥性特點，有選擇地將兩味以上藥物配合同用。單行就是指用單味藥治病。病情比較單純，選用一味針對性較強的藥物即能獲得療效，如清金散單用一味黃芩治輕度的肺熱咯血，以及許多行之有效的“單方”等。它符合簡便廉驗的要求，便于使用和推廣。但若病情較重或病情比較復(fù)雜，單味應(yīng)用難以避免不良反應(yīng)，因此，往往需要同時使用兩種以上的藥物。藥物配合使用，藥與藥之間會發(fā)生某些相互作用，如有的能增強或降低原有藥效，有的能抑制或消除毒副作用，有的則能產(chǎn)生或增強毒副反應(yīng)。因此，在使用兩味以上藥物時，必須有所選擇，這就提出了藥物配伍關(guān)系問題。如何定量分析兩種藥物增效、減毒的作用呢?在中藥單體成分和西藥的藥效評價中主要運用等輻射分析方法。該法在中藥配伍藥效評價中的協(xié)同、相加對應(yīng)相須、相使，拮抗對應(yīng)相惡，可以在兩味中藥之間建立一種劑量配比方法，使配伍機制更加明確。再進一步假設(shè)，如果將七情配伍中的相畏、相殺、相反關(guān)系甚至多味中藥的復(fù)方應(yīng)用到定量分析領(lǐng)域，無疑對中藥配伍組方的發(fā)展有巨大的推動作用。中藥的配伍組方研究已從傳統(tǒng)模式發(fā)展到現(xiàn)代模式。傳統(tǒng)模式的研究是在飲片層次從整體效果及拆方后藥物的配伍組合對復(fù)方的作用機制進行剖析，但由于作用靶點和組成成分多而雜，難以實現(xiàn)定量分析?，F(xiàn)代模式研究從飲片層次上升到成分或組分層次，通過更加合理的研究設(shè)計，明確其作用靶點和作用機制，并使藥物配伍組方實現(xiàn)定量分析。在今后的研究中，如能將兩種模式有機結(jié)合，從傳統(tǒng)有效復(fù)方中尋找最佳藥物配伍，從成分清楚的組分中按中醫(yī)藥理論優(yōu)化配伍組合，對中藥復(fù)方研究的發(fā)展將起到積極的推動作用。

2 中藥復(fù)方配伍研究的基本思路

2.1 以臨床療效為依據(jù) 傳統(tǒng)中醫(yī)藥最大的優(yōu)勢在臨床，2000多年的臨床實踐就是對許多中藥方劑的最好篩選。經(jīng)過長時間的臨床檢驗，中藥復(fù)方具備了多向性和適應(yīng)證的特點。

2.2 以實驗研究為重要手段 中藥復(fù)方研究是以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo)，用現(xiàn)代科學(xué)的方法研究中藥對機體各種功能的影響及其作用原理。借助現(xiàn)代化實驗手段，弄清中藥復(fù)方的作用機制，為進一步研究中藥的配伍應(yīng)用、改良劑型、提高療效、減小毒性，提供科學(xué)實驗依據(jù)。如李曉麗等[1]研究川烏與防己不同比例配伍的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果顯示，川烏、防己配伍鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于單味川烏、防己，為進一步研究其鎮(zhèn)痛作用具有重要意義。王建等[2]研究了生遠(yuǎn)志及與甘草不同配伍比例對小鼠胃腸運動的影響。表明單味生遠(yuǎn)志、生遠(yuǎn)志與甘草(3∶1)對小鼠小腸運動及胃排空有明顯抑制作用，使胃腸充氣、腸壁變薄壞死甚至死亡，呈現(xiàn)出對胃腸毒性反應(yīng)。而其它比例的生遠(yuǎn)志與甘草不會出現(xiàn)此作用。李果等[3]以六味地黃湯及其拆方三補、三瀉進行配伍規(guī)律及現(xiàn)代藥理學(xué)機制，結(jié)果表明，六味地黃湯對于正常大鼠具有降低肌酐、尿酸、血糖作用，同時通過配伍三瀉降低三補、熟地升高的總膽固醇，配伍三補升高三瀉降低的免疫球蛋白，實現(xiàn)整體調(diào)節(jié)平衡的作用。

2.3 中藥復(fù)方的研究方法

2.3.1 中藥有效組分配伍的化學(xué)研究。中藥復(fù)方配伍的藥效基礎(chǔ)來源于所含化學(xué)成分，通過現(xiàn)有的中藥化學(xué)成分的提取、分離和鑒定，已從中發(fā)現(xiàn)了許多有療效的化學(xué)物質(zhì)，如從青蒿中發(fā)現(xiàn)抗瘧疾活性成分青蒿素等。但也普遍存在提取和純化程度越高，療效越不理想的問題，這種現(xiàn)象已經(jīng)成為制約中藥有效組分配伍研究的重要問題。中藥所含活性成分眾多，中藥療效的發(fā)揮是各活性成分相互配合影響的結(jié)果。研究活性成分配伍難度相對較大，中藥有效組分配伍的化學(xué)成分復(fù)雜，成分之間或起協(xié)同作用，或起相反甚至拮抗作用，有的可能在煎煮時發(fā)生了成分的變化。對中藥有效組分配伍的化學(xué)研究應(yīng)該把方劑作為一個整體，不僅需要尋找活性成分，更需要注重對其不同化學(xué)成分組合、量化和相互作用的研究，尤其應(yīng)注重對綜合效應(yīng)的有效物質(zhì)組群研究。活性篩選與化學(xué)分離緊密結(jié)合，以藥效為指標(biāo)，追蹤分離復(fù)方有效部位與有效成分，根據(jù)臨床療效建立與某一病證相對應(yīng)的藥理模型，確定復(fù)方產(chǎn)生某種藥理作用的有效部位或有效成分，并分析其劑量的變化與藥效的關(guān)系，在一定程度上闡明復(fù)方組方規(guī)則及療效機制。有效組分配伍的化學(xué)研究為中藥有效組分配伍研究奠定了堅實基礎(chǔ)。

2.3.2 中藥有效組分的活性評價。中藥有效組分提取分離后，如何進行各組分效應(yīng)配比和篩選是關(guān)鍵問題。主要采用所治療病證的相對特異性模型和指標(biāo)，以整體、器官藥理水平為主對其進行活性評價，必要時結(jié)合細(xì)胞和分子藥理實驗，闡明組效關(guān)系。中藥有效組分配伍、配比方法的優(yōu)化如何獲得中藥各有效組分在某種效應(yīng)上的最佳組合是組分中藥研制過程中至關(guān)重要的一步。針對臨床適宜病，對中藥有效組分進行配伍、配比兩個層次的優(yōu)化設(shè)計，以篩選較優(yōu)的配伍配比。

3 中藥復(fù)方配伍的藥理研究

近年來，中藥配伍的研究有了較大的進展，單味藥、藥對、復(fù)方、拆方等的研究呈迅速增長的趨勢，研究的水平也從整體動物、器官組織水平延伸到血清藥理、細(xì)胞、分子水平上。黃連為歷代醫(yī)家常用的中藥，在含黃連的方劑中，約有20% ～60%屬黃連與黃芩配伍[4]，但近年來黃連的毒性亦開始為臨床所重視，主要是小檗堿對葡萄糖262磷酸脫氫酶缺乏者紅細(xì)胞的破壞所致嚴(yán)重的溶血性黃疸，尤其是對新生兒機體的迫害[5，6]。李建榮[7]等觀察了黃連配伍黃芩對大鼠離體紅細(xì)胞的滲透性的影響，發(fā)現(xiàn)黃芩可以顯著拮抗較高濃度的黃連對體外紅細(xì)胞脆性的影響，提示該兩藥配伍可以適當(dāng)減少不良反應(yīng)的發(fā)生。中醫(yī)臨床善將氣藥與血藥配伍使用，以求“氣行血”之功。現(xiàn)代研究證明，黃芪、香附、當(dāng)歸、川芎、赤芍配伍可較單用活血藥更明顯的改善各種血液流變學(xué)指標(biāo)[8]，抑制凝血酶誘導(dǎo)的正?！把觥贝笫笱“寰奂w外血栓的形成[9]，豐富了“氣血相關(guān)”這一中醫(yī)理論的現(xiàn)代解釋。

4 討論

中藥組成是一個復(fù)雜的科學(xué)系統(tǒng)。中藥是通過多成分、多靶點發(fā)揮作用的。中藥的主要藥效物質(zhì)是中藥的有效分子組合，任何中藥(包括單味與復(fù)方)的任何一種效應(yīng)，都是來自該中藥的一種特定的中藥分子組合，包括種類與數(shù)量。中藥分子有效組合的總體效應(yīng)不能用每一成分單獨作用結(jié)果的線性疊加來表示，即使分析出中藥、方劑中的所有化學(xué)成分，并不等于知道了中藥分子的有效組合。而且，任何因素的作用也都不是孤立和靜止的，中藥對復(fù)雜性疾病可發(fā)揮多因微效的綜合調(diào)節(jié)作用。方劑療效機制可能包含了多因微效基礎(chǔ)上的系統(tǒng)涌現(xiàn)。當(dāng)許多藥物組成一個復(fù)方時，每一藥物的成分已不是獨自而是共同演化并發(fā)生作用，共同演化使整體組分從混沌到達相對穩(wěn)定乃至平衡，此時其整體組分應(yīng)該是有一個針對證候的調(diào)節(jié)平衡點。在復(fù)方化學(xué)成分藥理作用的基礎(chǔ)上，進行藥效和作用機制研究，從而確定君臣佐使藥的有效部位和有效成分，已被應(yīng)用到現(xiàn)代配伍組方領(lǐng)域。如將復(fù)方黃黛片用于治療粒細(xì)胞性白血病，該方主要成分是四硫化四砷、靛玉紅和丹參酮ⅡA，研究發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)合可顯著增強由硫化砷引起的癌蛋白的降解，具有祛邪作用[10]。硫化砷呈君藥作用;丹參酮促進細(xì)胞分化，符合臣藥特征;靛玉紅抑制細(xì)胞周期的作用強度略弱，較符合佐藥特性。而丹參酮與靛玉紅都能增加負(fù)責(zé)運輸硫化砷的蛋白的基因表達，促使硫化砷更多進入細(xì)胞，都起到使藥的作用。這說明中藥方劑君臣佐使組方原則的合理性，加深了我們對中藥方劑作用機制的了解。然而，如何解決多種成(組)分，乃至多味中藥的復(fù)雜成分之間的分析，建立多劑量、多水平和多目標(biāo)的優(yōu)化組方研究方法;如何將中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代量化的配伍組方方法銜接，并進一步發(fā)展，這些都是今后需要面對的課題。而且，中藥有效成分、單方及復(fù)方體內(nèi)過程是動態(tài)變化的，如加工炮制和煎煮過程的產(chǎn)物、腸內(nèi)菌代謝產(chǎn)物以及吸收入血進入肝臟首過效應(yīng)的代謝產(chǎn)物等不確定因素，都會影響中藥復(fù)方配伍的作用機制。今后的中藥配伍組方研究仍有許多工作要做。

研究中藥的配伍組方，首先要有合適的研究方法。它可以有效地揭示中藥復(fù)方作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，分析其作用機制，指導(dǎo)臨床合理用藥。通過對多成(組)分配伍模式和優(yōu)化組方的研究，將使中藥配伍組方從飲片層次上升到組分層次，開發(fā)出藥物成分清晰、作用靶點明確、作用環(huán)節(jié)及機制清楚、藥物間量效關(guān)系優(yōu)化的新型中藥方劑，使中藥復(fù)方研究取得突破性進展。

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[2]王 建，郭 娟，劉賢武，等.生遠(yuǎn)志及與甘草不同配伍比例對小鼠胃腸運動的影響[J].中藥藥理與臨床，2002，18(5):272

[3]李 果，羅 云，肖小河，等.六味地黃湯及其拆方的配伍規(guī)律實驗研究[J].中藥材，2007，30(2):2052

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[5]楊守業(yè)，高小山.黃連誘發(fā)和加重新生兒黃疸的研究概況[J].中國中醫(yī)藥雜志，1996，21(3):187

[6]高曉山.黃連致溶血性黃疸性的提出和爭議[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，1996，3(6):3

[7]李建榮，高小山，林 娜，等.黃連及黃連、黃芩配伍對大鼠離體血紅細(xì)胞滲透脆性的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，1999，5(2):31

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[10]Wang L，Zhou GB，Liu P，et al.Dissection of mechanisms of Chinese medicinalformula Realgar－Indigo naturalis as an effective t－ reatment for promyelocytic leukemia[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2008，105(12):4826