陳允嘉綜述,王豫蓉審校

(重慶醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院正畸科 400015)

在胚胎發(fā)育期間,全身的骨架系統(tǒng)通過膜內(nèi)成骨形成或通過軟骨內(nèi)成骨形成。下頜骨的發(fā)生與其他骨架系統(tǒng)有著明顯的不同,即其下頜體部是通過膜內(nèi)成骨形成,而下頜支及髁突是通過軟骨內(nèi)成骨形成。神經(jīng)脊細胞增殖、分化、遷移至第一鰓弓形成頜突外胚間充質(zhì)細胞,此細胞進一步分化為下頜骨-軟骨前體細胞,通過膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨分別形成下頜體和下頜支。

20世紀初Weinmann和Siche提出遺傳控制理論,認為顱面骨骼的生長大部分是由骨組織本身的遺傳因素所致。1962年Moss提出功能基質(zhì)假說,認為顱面骨骼生長過程中,頜骨的形態(tài)、大小變化是功能基質(zhì)作用的結(jié)果。Petrovic提出顱面伺服系統(tǒng)假說,認為顱面骨骼的生長改建是一個復(fù)雜過程,它受局部與全身因素的影響,各種因素相互作用形成一個伺服系統(tǒng)。2001年,Obwegeser提出雙因素調(diào)節(jié)假說,認為下頜髁狀突是下頜生長發(fā)育的中心,在生長發(fā)育的過程當中存在兩種因素的調(diào)控,一種是刺激下頜骨長度生長的L因素,一種是刺激下頜骨體積生長的M因素。

1 安氏Ⅲ類錯畸形致病機制中環(huán)境因素的研究

環(huán)境因素與頜面部功能密切相關(guān),包括各種全身與局部能夠造成錯畸形的因素。遺傳會產(chǎn)生相似,但對于一個群體而言,環(huán)境是變化的、復(fù)雜的,某些個體會因為環(huán)境作用更相似。

1.1 有研究表明,某些創(chuàng)傷、疾病除會對全身健康和發(fā)育有影響外,還會對、頜、面的形態(tài)、功能的發(fā)育帶來不良影響而形成安氏Ⅲ類錯畸形;機體內(nèi)分泌功能的異常、激素水平失調(diào)會直接造成對牙齒及顱面骨骼系統(tǒng)的發(fā)育障礙引起安氏Ⅲ類錯畸形;扁桃體增大導(dǎo)致口腔功能異常則會成為安氏Ⅲ類錯畸形形成的局部因素[4]。國內(nèi)學者劉來奎等[5]對50例安氏Ⅲ類錯畸形患者和50例正常者作病因問卷調(diào)查,將結(jié)果用Logistic法分析,提取有效病因,研究結(jié)果表明長期慢性扁桃體炎和經(jīng)常咬上唇是導(dǎo)致安氏Ⅲ類錯畸形的危險因素。

2 安氏Ⅲ類錯畸形致病機制中遺傳因素的研究

所謂遺傳因素是指精細胞和卵細胞在結(jié)合時就已經(jīng)具有的由遺傳基因決定的性狀。早在19世紀初Stock和Johnson進行的狗雜交實驗就證實面部特征的獨立遺傳是錯畸形的主要原因,從而印證了遺傳因素在錯畸形發(fā)生中的作用[4]。由于受到當時遺傳學理論、方法的限制,此后一百多年間并無更多的發(fā)現(xiàn)。直到20世紀中期,通過人類學測量、X線頭影測量等定量技術(shù),人們對遺傳在錯畸形發(fā)病中的作用才有了進一步的認識。遺傳性疾病一般分為兩種類型,即單基因遺傳病和多基因遺傳病。前者是指受一對等位基因控制的遺傳病。根據(jù)致病基因所在染色體的種類,通常又可分為4類:(1)常染色體顯性遺傳病,致病基因為顯性并且位于常染色體上,等位基因之一突變,雜合狀態(tài)下即可發(fā)病;(2)常染色體隱性遺傳病,致病基因為隱性并且位于常染色體上,基因性狀是隱性的,即只有純合子時才顯示病狀;(3)X連鎖顯性遺傳病;(4)X連鎖隱性遺傳病。該類疾病按孟德爾遺傳規(guī)律傳遞。而多基因遺傳病是指遺傳信息通過兩對以上致病基因的累積效應(yīng)所致的遺傳病,該類疾病的易患性是屬于數(shù)量性狀,它們之間的變異是連續(xù)的,其作用是累加的,當累積超過一定閾值時,即可出現(xiàn)疾病引起畸形。目前一般觀點認為安氏Ⅲ類錯畸形是一種多基因遺傳疾病[9]。

2.2 利用流行病學調(diào)查方法,評價其家庭聚集性、遺傳度,僅能夠?qū)Π彩息箢愬e畸形遺傳模式作出猜測判斷,分子生物學、遺傳學、組織工程學的飛速發(fā)展提供了從分子水平研究遺傳病致病機制的新方法。

國內(nèi)學者周征和羅頌椒[16]應(yīng)用原位雜交技術(shù)研究大鼠下頜功能前伸后髁突軟骨中內(nèi)源性胰島素樣生長因子(IGF-1)mRNA的表達變化。首次在下頜髁突軟骨細胞中發(fā)現(xiàn)有IGF-1 mRNA表達。研究表明,作為下頜骨生長中心的髁突的軟骨細胞中不僅存在著IGF-1 mRNA表達,而且其強弱與前伸下頜所引起的髁突軟骨細胞增生和改建有關(guān),提示IGF-1可能與下頜骨生長發(fā)育相關(guān)。2008年日本東京醫(yī)科大學Yokota[17]通過細胞體外培養(yǎng)與RT-PCR技術(shù),同樣證實IGF-1可以調(diào)節(jié)髁突軟骨細胞的生存,下頜髁突軟骨未分化的間質(zhì)細胞需要IGF-1才能存活。有研究證明,FGFR1、FGFR2基因突變可能導(dǎo)致上頜發(fā)育不足及下頜前突畸形的Pfeiffer綜合征、Apert綜合征和Crouzon綜合征;PTC基因突變可能引起下頜前突畸形的基底細胞痣綜合征(Basal cell nevus syndrome)[18]。周晶等[19]對我國漢族人生長激素受體基因(GHR)單核苷酸多態(tài)性(SNP)進行分析,認為其可能與骨性安氏Ⅲ類錯畸形相關(guān)。王豫蓉等[20]研究GHR的SNP在下頜前突與下頜正常人群中的分布,實驗結(jié)果提示GHR的SNP在下頜正常與下頜前突人群中的分布可能存在差異。

Yamaguchi等[21]從42個家庭中選擇了90例下頜前突患者同胞,其中40例來自韓國,50例來自日本。應(yīng)用GENEHUNTER-PLUS和SIBPAL兩種非參數(shù)連鎖分析,檢測到染色體1p36、6q25、19p13.2與下頜前突連鎖差異有統(tǒng)計學意義。這種連鎖的最好證據(jù)是檢測到D1S234(最大Zlr=2.51,P=0.001 2)。此外,還檢測到 D6S305(最大Zlr=2.23,P=0.025)和D19S884(最大Zlr=1.93,P=0.008 9)。該研究識別的敏感基因連鎖區(qū)域為下頜前突分子機制的研究奠定了基礎(chǔ)。Frazier-Bowers等[22]利用連鎖分析技術(shù),分析4個Ⅲ類錯畸形的西班牙家庭,認為其Ⅲ類的表現(xiàn)型與染色體5個區(qū)域(1p22.1、3q26.2、11q22、12q13.13 和 12q23)有相關(guān)性,在12q23區(qū)域中,可疑基因包括 IGF1、HOXC和 COL2A1。Cho等[23]從代表成骨細胞活躍的頂骨以及代表骨細胞活躍的骨縫骨質(zhì)分離總RNA,并使用包含22 690探針的微陣列芯片(Affymetrix),全面分析了它們的基因表達。這些基因當中有一些是已知與骨相關(guān)的,如維生素D受體、骨涎蛋白、骨鈣素、MMP13等。還有一些基因從前并沒有發(fā)現(xiàn)其與骨發(fā)育的相關(guān)性,包括BMP和 FGF家族中的大多數(shù)基因以及Runx和Dlx家族的基因。杜娟等[24]利用基因芯片技術(shù)探討Smoothened(Smo)基因在小鼠胚胎頜面部正常發(fā)育中的表達,認為Smo基因可能參與頜面部的生長發(fā)育。以上研究提示這些基因可能參與下頜骨的生長發(fā)育。

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