高凌云,李福平綜述,何作云審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院：1.心血管內(nèi)科；2.心血管外科,重慶400037）

發(fā)現(xiàn)于炎癥區(qū)域（found in inflammatory zone,FIZZ）尚無(wú)統(tǒng)一的中文譯名,是2000年新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)富含半胱氨酸的分泌蛋白家族,其共同特征是N-末端的信號(hào)肽和C-末端富含半胱氨酸殘基,具有特異的組織分布性[1]。這個(gè)家族包括FIZZ1（found in inflammatory zone 1）、FIZZ2（found in inflammatory zone 2）和FIZZ3（found in inflammatory zone 3）,后者即為所謂的抵抗素（resistin）。其成員分布和功能各不相同,FIZZ1以單體形式分泌,其mRNA可在小鼠白色脂肪組織、舌、肺臟、乳腺、胸腺組織檢測(cè)到,其基因被命名為Retn1a；FIZZ2是一種腸源性的分泌激素,只在嚙齒類動(dòng)物和人類的胃腸道特別是回腸中表達(dá),在增殖的內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá),在腸道增生中起重要的作用,其基因被命名為 Retn1b；抵抗素主要由脂肪細(xì)胞分泌,進(jìn)入血液循環(huán),在小鼠、人均有表達(dá),可能與人類冠心病、糖尿病、肥胖有關(guān),其基因被命名為Retn。2003年發(fā)現(xiàn)的FIZZ的新成員FIZZ4在鼻的呼吸道上皮細(xì)胞和白色脂肪組織中表達(dá),其分布和功能與FIZZ1較為類似[2]。目前對(duì)FIZZ1家族成員的功能及其調(diào)控機(jī)制還處于初步研究階段。本文僅對(duì)FIZZ1結(jié)構(gòu)、分布特點(diǎn)、主要功能及調(diào)控作一綜述。

1 FIZZ1的結(jié)構(gòu)及分布特點(diǎn)

FIZZ1是2000年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與炎癥相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子（hypoxia induced mitogenic factor,HIMF）,屬于富含半胱氨酸的Resistin家族,是由111個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的分泌型蛋白,相對(duì)分子質(zhì)量為9.4kd,結(jié)構(gòu)分為3個(gè)區(qū)域：N端信號(hào)序列、不固定的中間部分、高度保守的半胱氨酸重復(fù)基序（1CX112CX83CX4CX35CX106CX7CX8CX99C10C）構(gòu)成的獨(dú)特的C末端功能區(qū)。該功能區(qū)與Resistin家族其他成員一致,故又被稱為Resistin-like molecules alpha（RELMα）。在FIZZ1基因組序列的5′、3′側(cè)翼區(qū)以及內(nèi)含子中發(fā)現(xiàn)了NF-κ B（核因子κ B）、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）等多個(gè)炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn),提示FIZZ1的轉(zhuǎn)錄可能受到這些因子的調(diào)控。

FIZZ1具有明顯的分布特異性,主要位于肺泡上皮細(xì)胞、白色脂肪組織、心臟、舌,同時(shí)在循環(huán)單核細(xì)胞及活化的巨噬細(xì)胞中也有顯著表達(dá)。

2 FIZZ1的主要功能

FIZZ1被發(fā)現(xiàn)時(shí)就作為炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞被激活的標(biāo)志物,稱之為“found in inflammatory zone 1,FIZZ1”（發(fā)現(xiàn)于炎癥地帶）[3],又稱為“缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子,HIM F”,表明它兼具炎癥因子和生長(zhǎng)因子的特性,如促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、抗凋亡、分化、趨化、收縮血管及促進(jìn)血管新生等[4]功能。在肺中的表達(dá)提示其與肺部疾病關(guān)系密切[5-6]。目前對(duì)FIZZ1的研究主要集中在缺氧肺血管重構(gòu)、肺纖維化、過(guò)敏性肺病及肺發(fā)育和代償性增生等過(guò)程中。

2.1 在缺氧肺血管重構(gòu)中的作用 在小鼠慢性缺氧肺血管重構(gòu)模型的研究中發(fā)現(xiàn),FIZZ1蛋白在氣道上皮細(xì)胞、肺泡Ⅱ型細(xì)胞表達(dá)明顯上調(diào),體外重組的FIZZ1蛋白明顯促進(jìn)肺血管的收縮和肺動(dòng)脈平滑肌的增殖、遷移,并呈劑量依賴性,其縮血管效應(yīng)強(qiáng)于內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ。近一步的研究顯示,磷脂酰肌醇3磷酸激酶（PI3K）/Akt通路參與了FIZZ1介導(dǎo)的肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。PI3K是一種與細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)調(diào)控密切相關(guān)的脂質(zhì)激酶,Akt是其下游的一個(gè)主要靶點(diǎn),PI3K/Akt通路介導(dǎo)肺血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移的可能機(jī)制：活化的Akt通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期素依賴激酶的抑制物p27與p21,減少細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白D1（Cyclin D1）的降解,使細(xì)胞跨越G1～S期限制點(diǎn)進(jìn)入S期而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖；p21的下調(diào)還抑制細(xì)胞內(nèi)組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（tTG）的表達(dá),而tTG能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)間發(fā)生交聯(lián),穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì),tTG表達(dá)受抑則加速了細(xì)胞外基質(zhì)的降解,從而有利于細(xì)胞遷移。已證實(shí)PI3K的抑制劑LY294002僅能部分抑制FIZZ1引起的肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移,從而提示PI3K/Akt可能并非FIZZ1刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移的唯一通路[7]。

2.2 在肺纖維化中的作用 肺纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,用博萊霉素復(fù)制的大鼠肺纖維化模型與人類特發(fā)性肺纖維化病變相似,所以該模型被廣泛用于肺纖維化的研究。一般認(rèn)為,發(fā)病最初為肺損傷,繼而為肺泡炎,產(chǎn)生的大量炎癥因子等引起致纖維化因子的升高,并最終引起間質(zhì)增生及纖維化[8]。Liu等[5]用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)在肺纖維化中,FIZZ1的表達(dá)明顯上調(diào)。原位雜交技術(shù)表明FIZZ1的表達(dá)主要集中在肺泡和氣道上皮細(xì)胞中,而在體外培養(yǎng)的肺成纖維細(xì)胞中未檢測(cè)到FIZZ1,但是,將表達(dá)FIZZ1的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞共同培養(yǎng),成纖維細(xì)胞α-actin和Ⅰ型膠原的表達(dá)增強(qiáng),這種作用不依賴于TGF-β,將表達(dá)FIZZ1的質(zhì)粒轉(zhuǎn)入成纖維細(xì)胞中,其α-actin和Ⅰ型膠原的表達(dá)明顯增強(qiáng),此結(jié)果提示FIZZ1在肺纖維化肌成纖維細(xì)胞的分化中起作用。Liu等[9]的進(jìn)一步研究表明,Notch1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在FIZZ1誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞分化中起重要作用。FIZZ1不僅可誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞的分化,而且通過(guò)激活ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制凋亡蛋白caspase-3和caspase-8的活性而抑制肌成纖維細(xì)胞的凋亡從而進(jìn)一步促進(jìn)肺纖維化的形成[10]。

2.3 在過(guò)敏性哮喘中的作用 目前,實(shí)驗(yàn)室普遍用卵清蛋白刺激鼠作為哮喘的動(dòng)物模型,研究表明,用卵清蛋白刺激小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn),FIZZ1蛋白在支氣管肺泡灌洗液中濃度較高,在未經(jīng)稀釋的氣道分泌物中更高[1]。原位雜交技術(shù)顯示FIZZ1mRNA在增生肥大的支氣管上皮和肺泡Ⅱ型細(xì)胞中表達(dá)明顯增強(qiáng)。離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,FIZZ1對(duì)背根神經(jīng)節(jié)的存活和基因表達(dá)起明顯促進(jìn)作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,FIZZ1可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元支配的支氣管樹(shù)的功能。因而,FIZZ1可以改變局部組織對(duì)過(guò)敏性肺部炎癥的反應(yīng),在呼吸道上皮細(xì)胞的維持和對(duì)損傷的反應(yīng)方面可能有重要作用。

2.4 在肺部發(fā)育中的作用 Wagner等[11]的研究結(jié)果表明,在C57/BL小鼠胚胎發(fā)育16d到出生后28d,肺組織中FIZZ1的表達(dá)明顯增強(qiáng)。原位雜交技術(shù)表明FIZZ1的表達(dá)主要集中在支氣管上皮細(xì)胞、肺泡Ⅱ型細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及原始間充質(zhì)細(xì)胞胞漿中,且與缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（HIF）-2α在時(shí)間和空間上共存,表明FIZZ1可能在轉(zhuǎn)錄水平受到HIF-2α的調(diào)控。而預(yù)先用FIZZ1處理可以顯著抑制體外培養(yǎng)的胚胎肺的凋亡,表明FIZZ1可能通過(guò)其抗凋亡作用促進(jìn)肺泡的發(fā)育和成熟。Li等[12]在鼠肺葉切除代償增生的殘廢組織中也檢測(cè)到FIZZ1的高表達(dá),在切除后1d開(kāi)始增高,第7天達(dá)到高峰。免疫組化和原位雜交技術(shù)表明FIZZ1蛋白和mRNA的表達(dá)主要位于氣道上皮細(xì)胞、肺泡Ⅱ型細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中。氣管內(nèi)滴注重組FIZZ1蛋白可以明顯促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞、肺泡Ⅱ型細(xì)胞及肺泡隔細(xì)胞等諸多細(xì)胞的增殖,表明FIZZ1作為一種生長(zhǎng)因子促進(jìn)肺葉切除后殘肺組織的再生。

目前發(fā)現(xiàn)FIZZ1除了在肺部發(fā)揮作用外,還可抑制體外培養(yǎng)的3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞,但不影響3T3-L1前脂肪細(xì)胞的增殖,也不影響胰島素樣生長(zhǎng)因子和血小板源性生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增生作用,可能對(duì)脂肪細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)起一定的作用[13]。

3 FIZZ1的調(diào)控

諸多因素如缺氧、饑餓、細(xì)胞因子IL-4、IL-13、干擾素γ、脂多糖、高血糖均可調(diào)控FIZZ1的表達(dá),目前對(duì)FIZZ1的調(diào)控機(jī)制仍不甚清楚。如前所述,在FIZZ1基因組序列中發(fā)現(xiàn)了STAT6、C/EBP等多個(gè)炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)。IL-4、IL-13通過(guò)酪氨酸磷酸化作用活化STAT6、C/EBP使其單體聚合并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核,分別與FIZZ1基因組序列中STAT6、C/EBP位點(diǎn)結(jié)合,啟動(dòng) FIZZ1的轉(zhuǎn)錄[14]。此外,NF-κ B、HIF-2α等核因子可能也參與了對(duì)FIZZ1的調(diào)控,其具體機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

總之,FIZZ1是一個(gè)與炎癥相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子,在缺氧、肺纖維化、過(guò)敏性哮喘、肺部發(fā)育等中具有重要意義。諸多因素可調(diào)控FIZZ1的表達(dá)。然而,目前的研究?jī)H限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),關(guān)于其在人類疾病的作用及其他功能均有待進(jìn)一步的研究。

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