唐江華綜述,胡國華審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科 400016）

骨巨細胞瘤（giant cell tumor of bone,GCT）又名破骨細胞瘤,是一種具有局部復發(fā)傾向的侵襲性原發(fā)性良性骨腫瘤,由增殖性單核細胞和破骨細胞樣多核巨細胞構(gòu)成,特點是存在多核巨細胞。18世紀由Cooper首次報道為巨細胞瘤,1940年Jaffe等[1]更嚴格地將其界定為巨細胞瘤,以區(qū)別于其他腫瘤。GCT好發(fā)于長骨及椎骨骼端,多屬骨組織良性腫瘤,少部分惡變。發(fā)生于頭頸部者少見,以顳骨、蝶骨多見,頜骨、外耳、中耳較少見。病因迄今不明,通常認為與以下因素有關(guān)：（1）外傷后骨營養(yǎng)狀況改變；（2）全身性纖維囊性骨炎的局部表現(xiàn)；（3）慢性炎癥；（4）真性腫瘤。本病常發(fā)生于15～30歲者,男女發(fā)病率大致相等,其癥狀依腫瘤大小、部位和范圍而定。Jaffe等[1]將GCT分為3級。但目前越來越多的臨床資料證實,其病理分級與其生物學行為以及預后不甚相符。選擇何種治療方式,既能有效地控制腫瘤術(shù)后復發(fā),又能兼顧到術(shù)后功能康復等諸多方面,尚未達成完全一致?，F(xiàn)就頭頸部GCT的治療與預后研究現(xiàn)狀與展望綜述如下。

1 頭頸部GCT的治療

關(guān)于頭頸部GCT的治療,手術(shù)作為首選已無疑問,但對是否進行放療意見尚不統(tǒng)一。Saleh等[2]認為手術(shù)徹底切除腫瘤為最理想的治療方式。肖繼偉等[3]認為手術(shù)后加以放療效果較好。張凱等[4]認為顱骨GCT手術(shù)是首選的治療方法,術(shù)后放療的效果有待進一步探討。由于頭頸部GCT位置的特殊性,周圍毗鄰重要結(jié)構(gòu)多,血運豐富,目前手術(shù)完全切除仍有一定困難,因此在手術(shù)入路的設計時應盡量能夠充分暴露腫瘤；另一方面,常常需要輔助其他治療。

1.1 手術(shù)治療

1.1.1 腫瘤囊內(nèi)刮除 GCT傳統(tǒng)的標準治療方法是腫瘤的刮除,用小塊含有皮質(zhì)和松質(zhì)骨的自體髂骨填充刮除腫瘤后遺留的空腔,許多醫(yī)師至今仍然認為這種自體骨移植的方法是一種可以接受的標準治療。其適應證主要是那些腫瘤組織尚未“破殼”的病例。具體方式是開窗顯露瘤腔,盡量用刮匙刮盡腫瘤組織,再用自體骨或異體骨移植。該手術(shù)堪稱GCT的經(jīng)典手術(shù),但復發(fā)率高。

1.1.2 腫瘤廣泛切除 腫瘤囊內(nèi)刮除只能達到囊內(nèi)的外科邊界,會在骨內(nèi)遺留小的病灶,不管刮除如何仔細、徹底都可能遺留一些微小病灶,因此需要對GCT行邊緣或廣泛切除治療。徹底切除降低了腫瘤的復發(fā)率,但也帶來一些缺損修復及功能恢復的問題。單純的腫瘤廣泛切除應用于那些切除后對功能影響輕微部位的腫瘤。功能重建手術(shù)的開展,較好地改善了患者的生活質(zhì)量,但GCT具有高復發(fā)率,目前骨關(guān)節(jié)缺損重建方式選擇等仍有較多爭論,且少數(shù)病例可因免疫排斥反應、感染、假體折斷及移位等引發(fā)較為嚴重的并發(fā)癥。

1.2 放射治療 放射治療始于20世紀30～40年代,早期應用較多,且多用于復發(fā)及難于手術(shù)切除或不能手術(shù)切除的病例,術(shù)后是否放療爭論很多。盡管大多數(shù)學者主張對未能完全切除的腫瘤進行放療,但有報道放療會誘導腫瘤發(fā)生肉瘤樣變性。有研究表明,10例發(fā)生肉瘤樣變性的GCT中有8例接受了超過4000rad劑量的放療,占全部接受放療的27例患者的29.6%[5]。目前對放療存在兩種觀點：一種觀點認為放療可誘發(fā)腫瘤惡變,且療效不肯定,因此不主張放療；另一種觀點認為放療不但對GCT確有療效,并且尚無直接證據(jù)證明肉瘤的發(fā)生與放療有關(guān),因此可應用于不能完全切除部位的腫瘤以及切除后可引起嚴重功能障礙部位的腫瘤[6-7]。

1.3 化學藥物治療和物理治療 理想的治療方法應是采用刮除的外科方法加輔助治療,從而達到邊緣或廣泛切除的目的,化學或物理方法有助于達到這一目標。化學藥物燒灼治療是在經(jīng)搔刮的GCT的瘤腔壁部用化學物質(zhì)進行燒灼,目的是殺滅刮除術(shù)后殘留的腫瘤細胞,增加治愈率,降低復發(fā)率。已報道過的被選用于化學燒灼的藥物有乙醇、甲醛、石炭酸、過氧化氫、氯化鋅、細胞毒素等,用于有可能發(fā)生局部復發(fā)的表面。物理治療方法有冷凍或熱治療。自1964年首次應用液氮冷凍治療肺癌肱骨上端轉(zhuǎn)移癌以來,冷凍療法已廣泛用于各種骨腫瘤的治療,其最早應用于GCT的治療是在1973年[8]。腫瘤刮除后空腔冷凍可有效地控制復發(fā),但術(shù)后局部損傷和骨并發(fā)癥發(fā)病率較高。冷凍治療的適應證與刮除法的適應證相似,且一般需在腫瘤刮除的基礎上進行。臨床可采用的冷凍方法一般有接觸冷凍、插入冷凍、液氮直接噴凍以及液氮通過漏斗直接灌入冷凍等。冷凍治療的復發(fā)率較刮除法明顯降低,但通常也會帶來一些諸如神經(jīng)震蕩、感染、軟組織壞死、腫瘤惡變、骨折、影響關(guān)節(jié)功能等并發(fā)癥。骨水泥的臨床應用國外始于20世紀60年代。由于骨水泥既可充填缺損,又能利用共聚合熱（可達80～90℃）殺傷殘存的腫瘤細胞,近年來已廣泛應用于骨腫瘤的治療。

1.4 其他治療 由于頭頸部GCT特殊的解剖位置,使其手術(shù)切除及放療常常有一定困難,通常借助其他輔助治療,常見的有：（1）動脈栓塞治療。對不宜使用外科手術(shù)、放療的病例可用動脈栓塞療法。血運豐富的病變可在手術(shù)前1d或當天用明膠海綿或聚乙烯乙醇球選擇性地放入供應腫瘤的動脈分支內(nèi),當腫瘤內(nèi)切除或邊緣切除時這種方法可明顯地減少出血[9]。（2）化療與其他藥物治療。由于化療所需有效濃度較高,不適合常規(guī)靜脈給藥,采用良好緩釋載體與敏感化療藥物制成的緩釋制劑的局部應用也在探索中[10]；干擾素等被認為可以誘導GCT腫瘤細胞凋亡,從而起到治療作用[11]；另外也有報道超聲刀治療GCT取得不錯療效[12]；分子生物學基因靶向治療也處于基礎研究的早期,有可能為GCT的治療提供新的可能的藥物或輔助治療方案。

2 影響頭頸部GCT預后的相關(guān)因素

2.1 治療方式 手術(shù)方式是影響預后的最重要因素[13]。尹時華和龔樹生[14]對7例顳骨GCT進行治療,5例行腫瘤廣泛切除術(shù),術(shù)后無1例復發(fā),2例行腫瘤邊緣切除術(shù),術(shù)后2年均復發(fā)。如何選擇治療方式,減少GCT的復發(fā)是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。囊內(nèi)刮除術(shù)復發(fā)率高,應盡量避免采用這種手術(shù)方式,尤其是對于Jaffe分級Ⅱ、Ⅲ級的腫瘤,應更多選擇腫瘤廣泛切除術(shù)。局部輔助治療殺滅骨壁腫瘤組織,可應用化學或物理方法如乙醇、氯化鋅、石炭酸燒灼等,也可應用液氮冷凍治療。腫瘤高溫治療目前也日益成為一種新的治療方法,高溫對細胞有直接的細胞毒作用,高溫啟動細胞程序化死亡,腫瘤細胞較正常組織對熱損傷更敏感,同時高溫損傷血管也成為腫瘤組織壞死因素之一。

2.2 放射影像學分級 GCT復發(fā)與放射影像學Campanicci′s分級明顯相關(guān)[5]。放射影像學分級越高,局部組織結(jié)構(gòu)破壞越重,復發(fā)率就越高[15]。放射影像學分級：Ⅰ級為腫瘤邊界清楚,并有薄層硬化骨形成,骨皮質(zhì)完整,亦可變薄,但無局部變形；Ⅱ級為腫瘤邊界較為清楚,但少有硬化帶,皮質(zhì)骨雖完整但變薄或有輕度膨脹變形或有局部病理性骨折；Ⅲ級為腫瘤邊界不清,且生長迅速,可穿破骨皮質(zhì)突入軟組織生長形成軟組織腫塊。與四肢長骨GCT相比,顱底GCT很少出現(xiàn)膨脹及皂泡樣改變,影像學診斷較困難,應與其他顱底骨源性腫瘤鑒別[16]。Prosser等[17]對137例GCT分析發(fā)現(xiàn),Campanicci′sⅠ級和Ⅱ級的復發(fā)率為7%,而Ⅲ級患者復發(fā)率為29%。Campanicci′s分級與復發(fā)有關(guān)。Campanicci′s分級越高,復發(fā)率越高。

2.3 分子水平因素 實體腫瘤從原位增殖到侵襲轉(zhuǎn)移與腫瘤細胞降解細胞外基質(zhì)有關(guān),基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）過度表達與金屬蛋白酶組織因子表達下降是引起GCT骨吸收的原因之一,且與轉(zhuǎn)移相關(guān)。MM Ps在組織形態(tài)的發(fā)生、細胞分化、腫瘤侵犯和轉(zhuǎn)移等過程中起重要作用。GCT無論在體外還是體內(nèi)均會產(chǎn)生MMP-9,由于MMP-9具有降解明膠和骨膠原的作用,因此M MP-9過度表達有助于GCT血管浸潤和骨吸收,從而參與到GCT侵襲性生物行為的過程中[18]。MMP-9是評價GCT預后的一項重要指標。蔡穎等[19]研究也證實,復發(fā)性腫瘤較之不復發(fā)腫瘤,MM P-9表現(xiàn)出過度表達。MMP-9能降解細胞外基質(zhì)基底膜,利于腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移,同時可促進血管內(nèi)皮細胞遷徙,促進血管生長。另有研究也表明,在GCT中,血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和MMP-9在GCTⅡ/Ⅲ級中的表達水平明顯高于Ⅰ級,而且在復發(fā)病例中的表達又明顯高于Ⅱ/Ⅲ級病例,這說明VEGF和MMP-9在溶骨性病變中的表達與骨破壞程度以及局部復發(fā)有關(guān)[20]。檢測 VEGF和MMP-9在GCT中的表達水平可以預測腫瘤在病理改變下的侵襲性生物行為。此外,有文獻報道癌基因mdm2、抑癌基因蛋白產(chǎn)物nm23、MMP-2、金屬蛋白酶組織抑制因子（TTMP-2）等的表達與GCT復發(fā)可能相關(guān)[21-22]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述,GCT的治療應首先采用外科手術(shù)治療,在修復骨缺損前用化學藥物進行瘤腔腫瘤滅活處理和術(shù)后進行放療以降低腫瘤復發(fā)率；修復骨缺損則盡可能采用骨水泥填充,對于頭頸部特殊部位骨缺損選擇肌瓣充填是可行的選擇,周其友等[23]報道用顳肌修補顳骨缺損既操作簡單,又有利于降低術(shù)后復發(fā)。對GCT預后的評價判斷,目前國內(nèi)學者提出臨床、影像、病理三結(jié)合,可作為預后評價的指標,單因素均不能準確評價GCT的預后情況。而蛋白質(zhì)組學可以實現(xiàn)同時大規(guī)模地對細胞內(nèi)蛋白質(zhì)表達進行定性、定量分析,從整體水平了解細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路,從而有希望發(fā)現(xiàn)控制腫瘤進程的關(guān)鍵分子。腫瘤的蛋白質(zhì)組學及基因研究的進展必將為GCT病理診斷、治療預后的分析提供廣闊的思路。多年來盡管GCT的診治已取得很多成就,但到目前為止仍有不少問題有待研究和探索。展望未來,GCT的診治極有可能在以下方面取得突破：（1）隨著材料學的進展,腫瘤切除后局部結(jié)構(gòu)缺損的修復難題得到有效解決,特別是對于解剖結(jié)構(gòu)復雜的頭頸部,新的贗復物的出現(xiàn)將大大降低某些部位GCT手術(shù)切除的難度；（2）GCT的病理分級與其生物學行為以及預后不甚相符,對疾病的治療方案確定及預后判斷造成極大困擾,新的病理判斷標準的出現(xiàn)將大大推動GCT的診治及預后判斷；（3）特異的血清標志物的發(fā)現(xiàn)將推動GCT的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療,Goto等[24]已經(jīng)做出了初步嘗試,他們發(fā)現(xiàn)GCT患者手術(shù)切除腫瘤前后血清酸性磷酸酶含量發(fā)生明顯變化,提示血清酸性磷酸酶可能可以作為GCT檢測的標志物。

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