王遠(yuǎn)孝 王 恬

（南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院,南京 210095）

Forkhead box（Fox）轉(zhuǎn)錄因子的名稱最初來自Weigel等[1]對(duì)異常頭果蠅突變體的研究。Fox樣轉(zhuǎn)錄因子由100個(gè)氨基酸組成,具有高度保守的DNA結(jié)構(gòu)域,其DNA結(jié)合區(qū)由3個(gè)螺旋和2個(gè)大環(huán)組成,呈翅形螺旋結(jié)構(gòu),因此被命名為翅形螺旋DNA結(jié)合區(qū)。目前Fox家族有100多個(gè)成員被發(fā)現(xiàn)命名,FoxOs轉(zhuǎn)錄因子是Fox家族的亞家族成員,在哺乳動(dòng)物中主要有FoxO1（FKHR）、FoxO3a （FKHRL1）、FoxO4（AFX）和FoxO6,每個(gè)蛋白均高度保守[2]。FoxOs蛋白受胰島素及一些生長(zhǎng)因子信號(hào)調(diào)控,發(fā)揮信號(hào)分子轉(zhuǎn)錄控制作用,如調(diào)控細(xì)胞分化、凋亡和細(xì)胞存活,也可誘導(dǎo)或抑制胰島素敏感組織中與代謝相關(guān)基因的表達(dá),這些新發(fā)現(xiàn)使得FoxOs成為葡萄糖和脂肪代謝的中心代謝調(diào)節(jié)因子。

1 胰島素信號(hào)對(duì)FoxOs的調(diào)控

FoxOs的轉(zhuǎn)錄活性受多種途徑調(diào)控,如磷酸肌醇3激酶（PI3K）依賴通路進(jìn)行的磷酸化（phosphorylation）調(diào)節(jié),非PI3K依賴通路調(diào)控途徑,乙酰化（acety lation）和去乙?；╠eacetylation）作用,遍在蛋白化（ubiquitination）作用以及胰島素信號(hào)正反饋回路（positive feedback loop）等[3]。PI3K/ Akt/FoxO是已證明的信號(hào)通路。胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）及其他生長(zhǎng)因子與其酪氨酸激酶受體結(jié)合,激活PI3K,之后一些色氨酸-蘇氨酸激酶,如蛋白激酶B（PKB/Ak t）及血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶（SGK）被激活,進(jìn)而使FoxOs發(fā)生磷酸化,從細(xì)胞核內(nèi)輸出。目前FoxOs在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)間穿梭的機(jī)制已經(jīng)被闡明:Ak t或SGK磷酸化FoxO1的T24、S253和S316位點(diǎn),伴侶蛋白14-3-3與磷酸化的T24和S253位點(diǎn)結(jié)合,降低FoxOs與DNA結(jié)合的能力,使FoxOs從DNA上分離[4],從而使FoxOs的核內(nèi)輸出序列暴露,與核輸出蛋白（exportin）/染色體區(qū)維持蛋白1（Crm1）反應(yīng),促使FoxOs從核內(nèi)輸出[4]。伴侶蛋白14-3-3與FoxOs結(jié)合也可掩蓋核定位信號(hào),阻止FoxOs向核內(nèi)轉(zhuǎn)移[5]。FoxOs在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)合成后,在無外界信號(hào)激活時(shí)進(jìn)入核內(nèi),其DNA結(jié)合模體與DNA結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,而FoxOs磷酸化后穿出細(xì)胞核,使細(xì)胞存活。

FoxOs可誘導(dǎo)與代謝相關(guān)的基因表達(dá),引起胰島素抵抗（insulin resistance）。然而,近來研究發(fā)現(xiàn),FoxOs可以通過胰島素信號(hào)的正反饋回路緩解胰島素抵抗[6]。禁食、饑餓、胰島素缺乏或胰島素抵抗時(shí),FoxOs脫磷酸化,轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)。在核內(nèi)FoxOs誘導(dǎo)胰島素受體（IR）、胰島素受體底物2 （IRS2）和4E結(jié)合蛋白1（4EBP1）基因的表達(dá)。而IR和IRS2基因表達(dá)的增強(qiáng),會(huì)激活A(yù)kt,引起FoxOs磷酸化,使之向核外轉(zhuǎn)運(yùn)。FoxO1在轉(zhuǎn)錄水平也可增加IRS2的表達(dá)[7],故胰島素抵抗時(shí)激活FoxO1,誘導(dǎo)IRS2表達(dá),使胰島素敏感性得到改善。

2 FoxOs在胰島素敏感組織中對(duì)代謝的調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn),FoxOs作為一種新發(fā)現(xiàn)的胰島素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子,與胰島素反應(yīng),調(diào)節(jié)基因表達(dá)[2]。目前,FoxOs的各種靶基因在胰島素敏感組織,如肝臟、胰腺、脂肪組織、骨骼肌和胃腸道中被鑒別分離出來,并對(duì)FoxOs及靶基因相互作用關(guān)系進(jìn)行了深入研究。

2.1 肝臟

2.1.1 FoxOs調(diào)控肝臟葡萄糖異生

哺乳動(dòng)物在能量攝入受限或者禁食狀態(tài)下,肝臟葡萄糖生成增加,以供應(yīng)腦組織需要。與肝臟葡萄糖異生作用相關(guān)的基因包括葡萄糖6-磷酸激酶（G6pc）和磷酸烯醇丙酮酸激酶（Pck1）,二者在饑餓、胰島素缺乏或胰島素抵抗時(shí)表達(dá)上調(diào)[8]。G6pc和Pck1是FoxOs的靶基因,FoxOs對(duì)這些基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜。肝臟細(xì)胞核內(nèi)FoxO1過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠G6pc基因表達(dá)增加,而Pck1沒有增加[9],但Zhang等[10]卻發(fā)現(xiàn)Pck1表達(dá)增加。FoxO1顯性負(fù)相（羧基末端激活區(qū)斷裂）大鼠的細(xì)胞核內(nèi)FoxO1表達(dá)下降,Pck1和G6pc的基因表達(dá)降低,葡萄糖異生作用減弱,空腹血糖含量減少[11],表明胰島素可通過FoxO1在一定程度上下調(diào)G6pc和Pck1基因的表達(dá)。腹腔內(nèi)注射FoxO1的反義寡核苷酸可降低Pck1或G6pc的基因表達(dá),飲食介導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟葡萄糖生成減少,葡萄糖耐受量得到改善[12]。這些發(fā)現(xiàn)表明FoxO1可通過調(diào)節(jié)G6pc和Pck1的基因表達(dá)來增加肝臟葡萄糖異生。氧化物酶體增殖物激活受體γ共活化物-1α （PGC-1α）是一種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄輔助激活因子（coactivator）,在許多種細(xì)胞中,能夠調(diào)節(jié)能量代謝并增加線粒體質(zhì)量,胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素可感應(yīng)PGC-1α蛋白水平,協(xié)同激活FoxO1和肝細(xì)胞核因子（HNF-4）,上調(diào)G6pc和Pck1的基因表達(dá)[13]。PGC-1α在禁食時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生,并在一些糖尿病模型或胰島素缺乏時(shí)升高,表明胰島素對(duì)體內(nèi)PGC-1α表達(dá)的影響很可能在一定程度上受升糖激素,特別是胰高血糖素的控制[14]。

2.1.2 FoxOs調(diào)控肝臟中的甘油三酯代謝

載脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）在甘油三酯（TG）代謝中發(fā)揮重用作用。apoC-Ⅲ是脂蛋白酯酶（LPL）的抑制因子,而LPL是極低密度脂蛋白（V LDL）和乳糜微粒水解的關(guān)鍵酶。血清apoC-Ⅲ升高,與VLDL和乳糜微粒水解受阻有關(guān),將抑制肝脂酶（hepatic lipase）活性和載脂蛋白E（apoE）介導(dǎo)的肝攝取TG顆粒的清除變緩,引起V LDL-TG和乳糜微粒在血漿中蓄積,形成高甘油三酯血癥（hypertriglyceridem ia）。apoC-Ⅲ主要在肝臟中產(chǎn)生,并被胰島素抑制。胰島素調(diào)節(jié)肝apoC-Ⅲ的表達(dá)并影響血漿TG代謝,FoxO1在這一過程中發(fā)揮重要作用。核內(nèi)FoxO1等位基因的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出高甘油三酯血癥。非肥胖糖尿病患者（NOD）肝臟FoxO1表達(dá)管制被解除,肝臟FoxO1的產(chǎn)生增加,細(xì)胞核內(nèi)定位增多。胰島素缺乏或胰島素抵抗造成FoxO1表達(dá)紊亂,導(dǎo)致胰島素作用受損與apoC-Ⅲ產(chǎn)生異常,這在糖尿病和高甘油三酯血癥的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用[15]。核內(nèi)FoxO1的過度表達(dá),影響肝臟葡萄糖和脂肪代謝。水通道蛋白9 （aquaporin 9,AQP9）是水通道蛋白家族中特殊的一員,對(duì)水和多種中性溶質(zhì)均具有轉(zhuǎn)運(yùn)活性。肝臟細(xì)胞核內(nèi)FoxO1過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠,AQP9基因表達(dá)增加[10],促進(jìn)肝臟吸收甘油,導(dǎo)致肝脂率升高,血漿胰島素、葡萄糖和TG水平減少。同時(shí), FoxO1活性的增加,可下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1（Srebf1）和過氧化物酶體增殖物激活受體α （PPARα）表達(dá),從而抑制游離脂肪酸氧化抑制來激活TG合成酶,引起脂質(zhì)蓄積[16]。這2種核內(nèi)FoxO1劇烈過度表達(dá)對(duì)TG代謝產(chǎn)生不同的結(jié)果,可能是由于FoxO1的正反饋回路與哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白（m TOR）通路或未知機(jī)制的相互作用有關(guān)。

2.2 胰腺

2.2.1 FoxOs調(diào)控胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌

研究表明,小鼠胰腺β細(xì)胞中的胰島素或IGF-Ⅰ信號(hào)在胰島素分泌中發(fā)揮重要作用。IRS2基因敲除導(dǎo)致小鼠高血壓,并伴隨胰島素缺乏,以及外周組織和胰腺β細(xì)胞發(fā)育受損[17]。β細(xì)胞特異性IR敲除小鼠,胰島素分泌受損,導(dǎo)致漸進(jìn)性葡萄糖耐受不良[18]。β細(xì)胞特異性IGF-Ⅰ受體敲除小鼠出現(xiàn)年齡依賴性葡萄糖耐受不良,并伴隨葡萄糖和精氨酸依賴性胰島素釋放的下降[19]。核內(nèi)FoxOs可誘導(dǎo)IR和IRS2基因的表達(dá)[6],這表明FoxOs可調(diào)控胰腺的胰島素分泌功能。

2.2.2 FoxOs調(diào)控胰腺β細(xì)胞增殖

FoxO1在β細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。胰腺β細(xì)胞特性3磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（Pdk1）是一種Ser-Thr激酶,可調(diào)節(jié)PI3K下游信號(hào)通路,研究表明,Pdk1可調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞群存活[20]。結(jié)構(gòu)性FoxO1的3個(gè)Ak t介導(dǎo)的磷酸化位點(diǎn)被丙氨酸取代,位于核內(nèi)無法被磷酸化。胰腺β細(xì)胞核內(nèi)結(jié)構(gòu)性FoxO1表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠,Pdk1的表達(dá)被抑制,為外周組織胰島素抵抗,β細(xì)胞代償性增殖被抑制,導(dǎo)致早發(fā)性糖尿病[9]。這種轉(zhuǎn)基因突變體在β細(xì)胞超常增生模型中可抑制β細(xì)胞的繁殖。FoxO1單倍劑量不足的IRS2敲除小鼠,Pdx1基因表達(dá)增加,導(dǎo)致β細(xì)胞逆轉(zhuǎn)失敗[21]。而FoxO1單倍劑量不足的β細(xì)胞特異性Pdk1基因敲除小鼠,β細(xì)胞數(shù)量顯著增加,并恢復(fù)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[20]。這表明,FoxO1是IRS2/Pdk1信號(hào)通路的下游分子,并抑制胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下β細(xì)胞的代償性增殖。

2.2.3 FoxOs調(diào)控胰腺β細(xì)胞的抗氧化損傷

FoxO1與β細(xì)胞的抗氧化損傷功能有關(guān),但作用機(jī)制與前述不同。長(zhǎng)期接觸高濃度葡萄糖可引起β細(xì)胞功能退化（葡萄糖毒性）,這可能是由于β細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度超過糖酵解能力,出現(xiàn)慢性氧化應(yīng)激的結(jié)果。近來研究發(fā)現(xiàn)FoxO1在保護(hù)β細(xì)胞功能衰竭中的一個(gè)新方式,即過氧化氫誘導(dǎo)過氧化物形成,胰島βTC-3細(xì)胞（一種胰島β細(xì)胞瘤細(xì)胞系）接觸過氧化氫后,可使FoxO1作用于核內(nèi)早幼粒細(xì)胞白血病（Pm l）蛋白,并以FoxO1依賴性模式增加胰島素Ⅱ（Ins2）基因轉(zhuǎn)錄因子M afA的表達(dá)。MafA具有β細(xì)胞特異性,其在激活胰島素基因啟動(dòng)子和產(chǎn)生胰島素的過程中起重要作用。FoxO1修飾之后被加上乙?；?并定位到Pm l體上,從而阻斷了FoxO1的泛素化過程及其轉(zhuǎn)錄活性。接著,乙?；疐oxO1蛋白在Pm l體中組蛋白脫乙酰酶（Sirt1）的介導(dǎo)下進(jìn)行去乙?；磻?yīng),誘導(dǎo)FoxO1依賴的轉(zhuǎn)錄過程和FoxO1的迅速降解。這個(gè)機(jī)制的存在,使得β細(xì)胞在應(yīng)對(duì)氧化損傷時(shí)得到有效保護(hù)[22]。

2.3 骨骼肌

2.3.1 FoxOs調(diào)控肌原細(xì)胞分化

IGF-Ⅰ與PI3K/Ak t通路介導(dǎo)的肌原細(xì)胞分化有關(guān)。IGF-Ⅰ受體基因定位突變使IGF信號(hào)失活,導(dǎo)致肌肉發(fā)育不良[23]。目前對(duì)PI3K/Akt的下游區(qū)域研究還不多。研究發(fā)現(xiàn),FoxOs在肌原細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用[24]。在肌管分化和磷酸化時(shí), C2C12細(xì)胞中FoxOs蛋白表達(dá)降低。C2C12細(xì)胞核內(nèi)結(jié)構(gòu)性FoxO1過度表達(dá),抑制肌原細(xì)胞向肌管分化。而FoxO1顯性負(fù)相可在一定程度上緩解渥曼青霉素（wortmannin）介導(dǎo)的對(duì)C2C12細(xì)胞分化的抑制。在P19畸胎癌細(xì)胞中,FoxO1顯性負(fù)相可增強(qiáng)肌原細(xì)胞的分化,核內(nèi)結(jié)構(gòu)性FoxO1由于磷酸化位點(diǎn)被丙氨酸取代,無法被磷酸化從而始終位于核內(nèi),因此抑制肌原細(xì)胞分化。這些發(fā)現(xiàn)表明FoxOs與IGF依賴性肌原細(xì)胞分化密切相關(guān)。

2.3.2 FoxOs調(diào)控骨骼肌發(fā)育

肌群質(zhì)量受合成代謝和分解代謝的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控,肌肉肥大與蛋白質(zhì)的合成增多有關(guān),而肌肉萎縮時(shí)蛋白質(zhì)降解增強(qiáng)。IGF-Ⅰ/PI3K/Ak t信號(hào)通路活性降低可引起肌內(nèi)萎縮[25]。據(jù)研究,肌肉萎縮盒F基因（MAFbx）和肌肉環(huán)狀指1基因（MuRF1）與肌肉萎縮有關(guān),這2個(gè)基因使泛素與蛋白質(zhì)底物結(jié)合,敲除后小鼠肌肉質(zhì)量減少,并失去神經(jīng)支配[26]。這表明,IGF-Ⅰ/PI3K/Ak t通路不但能激活蛋白質(zhì)合成,引起肌肉肥大,而且能抑制FoxOs的活性,抑制肌肉萎縮的激活。骨骼肌FoxO1轉(zhuǎn)基因小鼠的肌肉萎縮,質(zhì)量減輕,體重減輕,骨骼肌體積與對(duì)照組比較縮小,肌肉干燥,并且顏色蒼白[27]。因此推測(cè),FoxOs可能是調(diào)控肌肉發(fā)育和肉品質(zhì)的潛在調(diào)節(jié)因子。

2.4 胃腸道

胃腸道是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收的重要場(chǎng)所,還具有免疫、內(nèi)分泌和屏障等重要功能。動(dòng)物出生后胃腸道迅速發(fā)育,早期營(yíng)養(yǎng)不良或?qū)m內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）將導(dǎo)致腸道發(fā)育遲緩[28]。哺乳動(dòng)物胃腸道黏膜發(fā)育是上皮細(xì)胞凋亡和增殖的動(dòng)態(tài)平衡過程,胃腸道發(fā)育減緩,是由于腸道隱窩細(xì)胞有絲分裂活性減少和腸上皮細(xì)胞凋亡增加所致[29]。胰島素、IGF-Ⅰ及其他生長(zhǎng)因子在新生動(dòng)物胃腸道中穩(wěn)定存在,對(duì)調(diào)控腸道發(fā)育發(fā)揮作用[30]。胰島素能夠促進(jìn)體外小鼠小腸上皮細(xì)胞的增生,動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果也表明,口飼胰島素可促進(jìn)多種細(xì)胞包括腸上皮細(xì)胞在內(nèi)的增生[31],促進(jìn)胃腸道發(fā)育[32]。IGF-Ⅰ可促進(jìn)仔豬斷奶時(shí)腸道發(fā)育,減緩斷奶應(yīng)激[33]。胰島素或IGF-Ⅰ是已知FoxOs信號(hào)通路的上游分子,其促進(jìn)胃腸道發(fā)育的機(jī)制可能與FoxOs密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),FoxOs在豬腸道中大量表達(dá)[34]。FoxOs在豬腸道中的表達(dá)具有組織特異性和年齡特異性,且主要發(fā)生在性成熟之后。研究表明,FoxO4位于豬胃和腸各部黏膜層的細(xì)胞核上;FoxO3a主要在空腸、結(jié)腸、盲腸和直腸固有層的細(xì)胞核中表達(dá); FoxO1在胃腸各部位都沒有表達(dá)[34]。細(xì)胞周期蛋白E（cyclin E）和周期蛋白依賴性激酶2（CDK 2）的復(fù)合物CyclinE-CDK2為細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期的關(guān)鍵激酶復(fù)合物,在細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期過程中起著至關(guān)重要的作用。FoxO4的表達(dá)能夠通過細(xì)胞周期調(diào)控因子（p27kip1）抑制cyclinE/CDK2的活性[35],使細(xì)胞周期止于G1期。B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）家族是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其抗凋亡和促凋亡成員協(xié)同作用,促凋亡蛋白（Bim）是其重要成員。核內(nèi)FoxO3a能誘導(dǎo)p27kip1以及Bim的基因表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另外,核內(nèi)FoxO3a誘導(dǎo)Bcl6的聚集以及下游cyclin D2蛋白和m RNA水平[36]。與FoxO4蛋白相比較, FoxO3a在腸腺（intestinalgland）中沒有表達(dá),這可能說明其與腸腺的腺體無關(guān)[35]。研究FoxOs在胃腸道中的表達(dá),可為揭示治療胃腸癌癥和調(diào)控腸道發(fā)育的分子機(jī)制提供依據(jù),目前相關(guān)機(jī)制還需要進(jìn)一步的深入研究。

3 小 結(jié)

綜上所述,能量攝入不足或饑餓降低體內(nèi)血糖和胰島素水平,使胰島素作用下降,導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)聚集FoxOs。FoxOs增加葡萄糖的產(chǎn)生,減少胰島素的分泌,降低脂肪和肌肉的質(zhì)量,導(dǎo)致體內(nèi)能量減少。人類能量攝入過多導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗, FoxOs過度表達(dá)可能會(huì)引起或加速胰島素抵抗,最終導(dǎo)致2型糖尿病和高脂血癥。使FoxOs失活,抑制這種惡性循環(huán),可能為治療2型糖尿病和代謝綜合癥提供依據(jù)。同時(shí),FoxOs作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,調(diào)控與細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá),來調(diào)控胰島素敏感組織的發(fā)育,這為我們研究腸道、胰腺、肝臟等組織的發(fā)育提供了新思路。轉(zhuǎn)基因修飾小鼠,如組織特性敲除或FoxOs轉(zhuǎn)基因小鼠,為我們提供了研究FoxOs調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的有效方法。

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*Correspond ing au thor,p rofessor,E-m ail:tianw ang@njau.edu.cn

（編輯 李一航）