楊國溜綜述，王 立審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 400016)

急性胰腺炎是消化系統(tǒng)常見疾病，而重癥胰腺炎病情兇險，病死率一直居高不下，但其發(fā)病機制仍未完全闡明。目前，有“炎癥瀑布”、“二次打擊”、“白細胞過度激活”、“胰腺微循環(huán)障礙”等學說，這些學說的建立，都與白細胞血管外遷移和聚集密切相關(guān)。而白細胞的遷移和聚集依賴于炎癥部位白細胞和內(nèi)皮細胞膜表面的黏附分子的表達及功能。

1 白細胞黏附分子(leukocyte adhesion molecules)及其受體的一般生物學特性

黏附分子是一類可在多種細胞內(nèi)合成表達，存在于細胞膜上或細胞外，促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質(zhì)間黏附及相互作用的一類分子總稱，其在炎癥反應、細胞移動、免疫識別等方面起重要作用。而白細胞黏附分子可以增強一些原本比較弱的細胞表面分子的相互作用，使白細胞可以借助于與血管內(nèi)皮細胞間的相互作用，克服血流動力而貼附在血管壁表面。白細胞黏附分子主要有選擇素家族(selectin family)、整合素家族(integrin family)、免疫球蛋白超家族(immunoglobulin super-family)等。

選擇素家族包括:L-選擇素、E-選擇素和P-選擇素，每一種選擇素都含有一個凝集素(lectin)樣N-末端結(jié)構(gòu)域，lectin樣結(jié)構(gòu)域通過細胞表面的多糖鏈，以鈣依賴的方式介導細胞之間的相互作用。在白細胞移動及其與血管內(nèi)皮細胞的結(jié)合上起重要作用。

整合素(integrin)是一大類異源二聚體糖蛋白，由α、β亞基以非共價鍵結(jié)合。表達于白細胞表面的整合素不同于其他廣泛的整合素，被稱為白細胞整合素，包括淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1，LFA-1)、補體受體3(complement receptor3，CR3)和補體受體 4(complement receptor 4，CR4)。其中LFA-1與其配體細胞間黏附分子1(intracellular adhension molecule 1，ICAM-1)結(jié)合，可促使白細胞在炎癥組織歸巢。

免疫球蛋白超家族(immunoglobulin super-family，IGSF)包括:細胞間黏附因子ICAM-1及ICAM-2、血小板內(nèi)皮細胞黏附因子(platelet endothelialadhesion molecule，PECAM-1)和血管內(nèi)皮細胞黏附分子(vascuolar cell adhesion molecule 1，VCAM-1)等。其與白細胞跨血管壁基質(zhì)的移動密切相關(guān)。

2 急性胰腺炎時細胞黏附分子的產(chǎn)生及作用機制

Ramudo等[1]在對雄性Wistar鼠結(jié)扎膽胰管致急性胰腺炎的隨機對照試驗中，通過用 RT-PCR測定胰腺腺細胞中ICAM-1 m RNA水平，發(fā)現(xiàn)實驗組即膽胰管梗阻(bile-pancreatic duct obstruction，BPDO)組明顯高于對照組(P＜0.01)，同樣用ELISA等方法分析胰腺腺細胞表面的ICAM-1水平及血漿中可溶性ICAM-1(sICAM-1)水平，其實驗組也明顯高于對照組(兩項P＜0.01)，說明胰腺炎ICAM-1有不同程度的增高。近期Kleinhans等[2]等用靜脈注射血蛙肽和內(nèi)甘氨脫氧酸制作了豬急性胰腺炎動物模型，也發(fā)現(xiàn)豬血液中黏附分子(包括PECAM-1、VCAM-1、E-選擇素及 P-選擇素)明顯增加。

Perejaslov等[3]對87例急性胰腺炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在入院當天、入院后第3、7、14天以及第21天，血清、腹水以及胰周滲出液中sICAM-1水平有不同程度的改變。壞死性胰腺sICAM-1水平明顯增高。而急性胰腺炎患者中sICAM-1峰值以入院時最高，在隨后觀察期逐漸下降，且與疾病嚴重程度、多器官功能衰竭(M ODS)的發(fā)生、發(fā)展和感染壞死有明確相關(guān)性。在對15例胰腺炎患者(10例輕癥和5例重癥)和15例年齡、性別匹配對照研究中，發(fā)現(xiàn)血漿中E-選擇素在重癥組明顯高于輕癥組(P=0.029)。Raffaele等[4]認為血漿中E-選擇素量為3.83～3.92 ng/m L，其可作為區(qū)分重癥和輕癥的重要指標(敏感性60%，特異性90.0%，總的判斷正確率達80%)。在對27例急性胰腺炎患者的觀察中發(fā)現(xiàn)，處于疾病不同階段患者血漿中游離E-選擇素(sES)水平在入院當天均明顯升高[(154±31)ng/m L，P＜0.05]，但隨后 sES水平有所下降[5]。

研究表明，在急性胰腺炎反應的起始階段，胰酶大量激活，腺泡細胞受損，迅速誘導氧自由基釋放，活化核因子Kappa B(NF-κB)，并隨之產(chǎn)生大量促炎細胞分子如腫瘤壞死因子α、白介素(IL-1，IL-6，IL-8)[6]等，引起各種細胞黏附因子表達上調(diào)，從而導致白細胞活化和其他炎癥介質(zhì)暴發(fā)等一系列連鎖和放大反應。急性胰腺炎時，胰島素、胰脂肪酶、胰肽酶等釋放增加，作用于各個靶器官，可誘導靶器官表達黏附因子增加[7]。另有研究提示，胰腺細胞尤其是腺泡和星狀細胞均可表達黏附分子、分泌化學和細胞因子，從而誘導白細胞聚集[8]。同時急性胰腺炎合并感染時，病原體也可刺激各種內(nèi)皮細胞黏附因子表達增加[9]。細胞黏附分子的大量表達，可促使白細胞局部聚集，一方面炎癥反應直接損傷組織，另一方面可形成微血栓導致組織局部缺血壞死[10]。

3 細胞黏附分子對靶器官的作用

3.1 肺組織中黏附分子的作用 急性胰腺炎在肺部的主要并發(fā)癥是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性胰腺炎患者有15%～20%可發(fā)生ARDS，其死亡率為56%。Chooklin[11]在對 51例急性胰腺炎患者(其中呼吸衰竭 26例，無呼吸衰竭 25例)研究中發(fā)現(xiàn)呼吸衰竭患者血漿中黏附因子ICAM-1和E-選擇素水平明顯高于無呼吸衰竭患者(P＜0.05)。研究認為，在急性胰腺炎時促炎分子可激活內(nèi)皮細胞產(chǎn)生E-選擇素，后者在粒細胞遷移和黏附至內(nèi)皮細胞上起重要作用。同時粒細胞、單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生ICAM-1也增加。而大量增加的黏附分子可破壞內(nèi)皮細胞的功能，從而增加毛細血管對粒細胞和單核細胞的通透性，最終導致肺泡內(nèi)大量炎性滲出導致呼吸衰竭。

3.2 細胞黏附分子對胰源性腦病的影響 胰源性腦病(pancreatic encephalopathy，PE)是急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)危重難治并發(fā)癥之一，發(fā)生率一般為7%～35%。PE在重癥胰腺炎(SAP)的發(fā)病率是輕癥AP的7倍，一旦發(fā)生，病死率為52%～100%。大多數(shù)學者都認為PE是多因素共同作用的結(jié)果，而白細胞的黏附和浸潤被認為是PE的重要階段。Kato等[12]對局部腦缺血大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞在1～3 d開始浸潤，3～14 d后單核細胞及巨噬細胞開始侵入。侵入梗死組織的白細胞可見白細胞LFA-1的表達，內(nèi)皮細胞內(nèi)可見ICAM-1表達。且腦組織梗死的發(fā)展是隨著這些炎癥細胞的聚集而加重的。這意味著白細胞表面整合素的表達在腦缺血損傷中起重要作用。

3.3 細胞黏附分子在胰源性腎功能衰竭的改變 急性胰腺炎并發(fā)腎功能障礙大約為14%～43%，而急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)是重癥胰腺炎導致死亡的常見原因之一，死亡率高達71%～84%;Dehne等[13]在對33例外科 ICU患者的研究中發(fā)現(xiàn)血漿中sICAM-1和sE-選擇素在腎損傷組高于對照組(P＜0.05)。急性胰腺炎并發(fā)腎功能障礙時血漿或胰腺組織中有關(guān)白細胞黏附因子的改變，目前未見相關(guān)的文獻報道。

4 拮抗細胞黏附分子的治療

最近對于胰腺炎的治療研究越來越傾向于針對炎癥反應不同階段的靶向綜合治療，2001年Bhatia等[14]提出了一個新概念，即在AP發(fā)作和器官功能衰竭之間存在一個可供抗炎治療的治療窗(therapetutic w indow)，使得各種抗炎治療有了理論基礎(chǔ)。

4.1 細胞黏附分子單克隆抗體的作用 在動物模型試驗上，利用anti-ICAM-1等單克隆抗體治療急性胰腺炎，尤其是早期應用，可取得很好的效果。Inoue等[15]在誘發(fā)大鼠急性胰腺炎后30 min采用單克隆抗體(Mo Ab CD182 mg/kg)阻斷中性粒細胞的細胞黏附，結(jié)果表明能明顯降低脂肪酶濃度，降低胰內(nèi)脂質(zhì)過氧化物水平，胰腺水腫壞死程度減輕，并同時使肺組織內(nèi)中性粒細胞髓過氧化酶活性降低，肺組織病理損害減輕，生存率提高。

4.2 血液濾過治療 早期行血液濾過(intermittent short venous hemofltration，ISVVH)和連續(xù)靜脈血液濾過(continuous venous-venous hemofitration)治療，都可以明顯清除各種炎性介質(zhì) TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、補體等，致黏附因子表達降低，控制炎癥反應，提高預后。Powell等[16]在經(jīng)連續(xù)血液濾過治療的18例急性胰腺炎患者(9例有器官衰竭)測量血漿中sE-選擇素和P-選擇素水平都較對照組明顯改善。而有學者在經(jīng)短時間行血液濾過治療的16例重癥胰腺炎患者血漿中測量sICAM-1和E-選擇素，發(fā)現(xiàn)實驗組較對照組有顯著改善(P＜0.01)。

4.3 中藥治療 黃芩提取物(Baicalin)的早期應用通過抑制肝腎中P-選擇素和腫瘤壞死因子的表達可以減少急性重癥胰腺炎的肝腎損傷。Zhang等[17]在對45例經(jīng)Baicalin治療的急性重癥胰腺炎患者測量血漿中NF-κB和P-選擇素都明顯低于對照組(P＜0.01)。

4.4 其他治療 最近Ludw ig等[18]用小劑量的蛋白酶抑制劑治療急性重癥胰腺炎，發(fā)現(xiàn)其可以抑制TNF-α介導的細胞黏附分子表達，并減弱單核細胞對內(nèi)皮細胞的黏附性。用氫化可的松治療急性胰腺炎的實驗研究中，發(fā)現(xiàn)氫化可的松治療組血漿ICAM-1量明顯低于對照組，且肺損傷和腹水的產(chǎn)生也明顯低于對照組[19]。大量的研究表明，噻唑烷二酮類(thiazolidinediones)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(roglitazone)可以通過激活過氧化物酶體增殖活化受體λ，進而降低 TNF-α和ICAM-1的表達，延緩急性胰腺炎的惡化[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，使用低體溫干預治療(moderate hypothermia，MH)可以明顯降低胰腺組織中ICAM-1表達和血清中sICAM-1水平，從而起到保護胰腺損傷、抑制全身炎癥反應和內(nèi)毒素血癥[21]。

近年來，人們對急性胰腺炎與白細胞黏附分子的關(guān)系進行了大量的研究，認為白細胞黏附因子與急性胰腺炎具有相關(guān)性，并將其作為一個預后評價指標，如游離E-選擇素作為急性胰腺炎內(nèi)皮細胞激活指標[22]。在急性胰腺炎發(fā)病機制上，細胞黏附分子作為炎癥反應的重要因子，其激活與作用越來越得到重視，但目前仍未能完整地闡明其在急性胰腺炎與其他炎癥分子的相互作用的關(guān)系，以及對靶器官損害的啟動和具體作用機制仍不是很清楚。在分子水平的研究上，盡管有研究表明，神經(jīng)肽-1受體(neurokinin-1 receptor，NK1R)拮抗劑可顯著抑制急性胰腺中ICAM-1 m RNA的表達，但其作用位點及機制仍未能完全闡明[23]。有關(guān)針對白細胞黏附分子治療急性胰腺炎的實驗研究取得了可喜的成就，尤其是各種單克隆抗體的問世，但其生物安全性包括是否會產(chǎn)生免疫性疾病及療效評價等尚無明確結(jié)論，故未能得到廣泛的應用，這需要大量有效的臨床試驗。

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