趙 彥 孫桂香

正常情況下，機體氧化和抗氧化防御體系處于動態(tài)平衡。單純性肥胖及糖尿病患者長期處于慢性高血糖和高血脂狀態(tài)，其細胞內尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）氧化途徑被激活，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）增加，引起細胞正常生物活性下降，能量代謝、細胞信號轉導及其他功能紊亂。氧化應激可以誘發(fā)胰島素抵抗（IR）和β細胞功能損傷[1]，還可以引起糖尿病的某些并發(fā)癥[2-3]，筆者將氧化應激與單純性肥胖及2型糖尿病發(fā)病機制中的關系做一綜述。

1 氧化應激

機體攝入的氧90%在線粒體內進行氧化磷酸化，線粒體基質在氧化磷酸化過程中產生了大量的氧自由基，因此，有1%～2%的氧從線粒體呼吸鏈逸出形成ROS。ROS在體內主要以超氧陰離子、過氧化氫及羥自由基等形式存在。機體活性氧產生過多或（和）機體抗氧化能力下降致活性氧清除不足，導致ROS在體內增多并引起細胞氧化損傷的病理過程，稱為氧化應激。氧化應激主要通過損傷的DNA堿基、蛋白質氧化產物及脂質過氧化產物等參與許多慢性進行性疾病的發(fā)生和發(fā)展，肥胖患者常伴隨氧化應激的增加[4]。

2 氧化應激與單純性肥胖

肥胖是長期能量攝入超過能量消耗導致體內過多的能量以脂肪形式聚集達到損害健康程度的狀態(tài)[5]。兒童單純性肥胖是由某些生活行為因素所造成的肥胖,先天性遺傳病、代謝性疾病及神經和內分泌疾病所引起的繼發(fā)性病理性肥胖除外[6]。肥胖是糖尿病和心血管疾病的主要危險因素，脂肪組織分泌的多肽如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素及腫瘤壞死因子等，參與了諸如IR、糖尿病及高血壓等的發(fā)生和發(fā)展[7-8]。肥胖誘導分子氧產生自由基涉及多種機制[9]，如腎素血管緊張素系統(tǒng)上調導致超氧陰離子產生增加，同時促進巨噬細胞攝取低密度脂蛋白（LDL），增強脂蛋白氧化；體內抗氧化防御機制減弱，如超氧化物歧化酶（SOD）降低，包括紅細胞谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）減少等[10]。肥胖患者體內氧化應激水平明顯升高[11]，并發(fā)生與肥胖相關的血管并發(fā)癥。

丙二醛（MDA）是脂質過氧化反應中的小分子產物，其含量可間接反映自由基產生情況和機體組織細胞的脂質過氧化程度。維生素E作為抗氧化劑可抑制脂質過氧化反應，保護機體免受自由基損傷。與正常兒童相比，肥胖兒童血漿的MDA水平明顯升高，維生素E水平明顯降低?？刂骑嬍?個月后，肥胖兒童的體質量指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR）下降，MDA含量明顯減少，表明氧化應激減輕；在恢復自由飲食6個月后，肥胖兒童BMI和WHR上升，MDA含量明顯增加[12]，證實了氧化應激與肥胖的關系。

3 氧化應激與2型糖尿病

2型糖尿病的根本原因是胰島素分泌能力下降和IR[13]。當ROS產生與內源性抗氧化防御系統(tǒng)對ROS的消除能力失去平衡時，ROS過度蓄積導致細胞損傷。2型糖尿病時高血糖可誘導氧化應激，后者又參與外周組織IR的發(fā)生發(fā)展[14]。故IR與高氧化應激狀態(tài)互為因果。

3.1 氧化應激引起β細胞功能缺陷 如果ROS誘發(fā)的IR未能得到有效控制，胰島β細胞SOD、過氧化氫酶（CAT）、GSH-Px的含量及活性相對較低，對ROS介導的損害非常敏感，ROS可直接損傷胰島β細胞，還可通過影響胰島素合成和分泌的信號轉導通路間接導致β細胞損傷凋亡。這些通路包括激活 c-Jun氨基末端激酶/應激激活蛋白激酶（JNK/SAKP）途徑、氨基己糖途徑、核因子κB及p38絲裂原活化蛋白激酶途徑等。

高糖可使線粒體ROS增多，ROS則可誘導DNA鏈斷裂，激活聚ADP-核糖基聚合酶。聚ADP-核糖基聚合酶將ADP-核糖基聚合體聚集到磷酸甘油醛脫氫酶[15]，使其活性下降，從而激活多元醇、晚期糖基化終末產物、蛋白激酶C及氨基己糖途徑。激活的氨基己糖途徑產生的氨基葡萄糖可增加過氧化氫（H2O2）水平，糖基化作用可升高β細胞內N-乙酰氨基葡萄糖（O－GlcNAc）水平。O-GlcNAc在其轉移酶作用下可以連接到細胞蛋白質的絲氨酸/蘇氨酸殘基上，形成不同類型的糖胺化蛋白，從而促進細胞的凋亡。

胰島素表達受2個關鍵蛋白的調控，一個是胰腺十二指腸同源 1（PDX－1），一個是 RIPE-3PI激活子 MafA 蛋白，它們能與胰島素mRNA的啟動子結合，調控胰島素基因表達。氧化應激下調了胰島PDX-l、MafA蛋白的表達，上調了抑制胰島素啟動子活性的轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白β（C/EBPβ)水平，從而抑制胰島素基因表達，降低胰島素水平[16]。

3．2 氧化應激導致IR 近年來，越來越多的證據(jù)證實氧化應激參與了IR的形成。有學者認為，IR是機體在細胞水平對ROS產生過多的一種生理性防御機制[17]。胰島素信號傳遞受阻或減弱是導致IR的主要原因。胰島素與靶細胞膜表面胰島素受體結合后，活化受體酪氨酸蛋白激酶，進而磷酸化激活胰島素受體底物（IRS），后者再激活磷脂酰肌醇－3激酶（PI－3K），引起一系列蛋白質磷酸化級聯(lián)反應，最終啟動葡萄糖攝取和細胞相關功能基因表達。這一轉導過程中某些關鍵分子活性或數(shù)量的變化是影響胰島素敏感性的重要機制。ROS類似于第二信使的信號分子，其激活許多氧化還原敏感性的信號通路，這些通路被激活后，使氧化還原敏感性絲氨酸/蘇氨酸激酶信號級聯(lián)活化，抑制胰島素刺激的酪氨酸磷酸化，從而導致胰島素受體或IRS蛋白的絲氨酸或蘇氨酸位點的不連續(xù)磷酸化增加，導致胰島素信號傳導通路下游信號分子如PI-3K等活性降低，通過降低胰島素的生物效應而導致IR[18]。此外，絲氨酸磷酸化的IRS易被蛋白酶降解，導致胰島素作用通路信號傳導受阻、糖利用下降，引起IR[17]。

IRS-1基因敲除小鼠只有輕微IR，解剖發(fā)現(xiàn)該小鼠胰島增大但功能接近正常；IRS-2基因敲除小鼠IR嚴重，葡萄糖利用障礙，胰島β細胞分泌功能衰竭，最終死于糖尿病,解剖證明其胰島嚴重縮小。研究者認為受體后缺陷機制導致胰島β細胞功能衰竭是2型糖尿病致病的核心理論[19]。

抗氧化劑尤其是蓮子凝集素(LA)能提高糖尿病模型動物胰島素敏感性[20]。維生素C、LA、維生素E及胡光甘肽（GSH）等抗氧化劑均可提高機體對胰島素的敏感性，說明氧化應激與胰島素敏感性相關。

綜上所述，肥胖患者氧化應激水平升高，氧化應激信號通路被激活、氧化應激信號分子ROS過度蓄積，會導致IR和胰島β細胞損傷，并在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。深入研究氧化應激與糖尿病之間的相互關系，不僅有助于了解糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制，而且將為其治療提供新的策略。除單純降糖治療外，臨床上還可確立以抗自由基作為靶點的多途徑防治兒童糖尿病及其并發(fā)癥的方案，這可為有糖尿病家族遺傳史的高危人群提供預防選擇。

[1] Fardoun RZ．The use of vitamin E in type 2 diabetes mellitus[J]．Clin Exp Hypertens，2007，29(3)：135-148．

[2] Pan HZ，Chang D，F(xiàn)eng LG，et al．Oxidative damage to DNA and its relationship with diabetic complications[J]．Biomed Environ Sci,2007,20(2)：160-163．

[3]Dave GS，Kalia K．Hyperglycemia induced oxidative stress in type-1 and type-2 diabetic patients with and without nephropathy[J]．Cell Mol Biol，2007，53(5)：68-78．

[4] Meigs JB，Larson MG，F(xiàn)ox CS，et al.Association of oxidative stress，insulin resistance，and diabetes risk phenotypes:the Framingham off-spring study[J].Diabetes Care，2007，30(10):2529-2535.

[5] Gougeon R，Morais JA，Chevalier S，et al.Determinants of wholebody protein metabolism in subjects with and without type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2008，31(1):128-133.

[6]Ten S，Bhangoo A，Ramchandani N，et al.Characterization of insulin resistance syndrome in children and young adults:when to screen for prediabetes[J]?J Pediatr Endocrinol Metab，2007，20(9):989-999.

[7] Velasquez-Mieyer P，Neira CP，Nieto R，et al.Obesity and cardiometabolic syndrome in children[J].Ther Adv Cardiovasc Dis，2007，1(1):61-81.

[8] Nagae A,Fujita M,Kawarazaki H,et al.Sympathoexcitation by oxidative stress in the brain mediates arterial pressure elevation in obesity-induced hypertension[J].Circulation,2009,119 （7）:978-986.

[9] Kumanyika SK.The obesity epidemic:looking in the mirror[J].Am J Epidemiol，2007，166(3):243-245.

[10]Musaad S，Haynes EN.Biomarkers of obesity and subsequent cardiovascular events[J].Epidemiol Rev，2007，29(1):98-114.

[11]Houstis N，Rosen ED，Lander ES.Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance [J].Nature，2006，440（7086）:944-948.

[12]Wycherley TP，Brinkworth GD，Noakes M，et al．Effect of caloric restriction with and without exercise training on oxidative stress and endothelial function in obese subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2008,10(11):1062-1073.

[13]Barillari G,Fabbro E,Pasca S,et al.Coagulation and oxidative stress plasmatic levels in a type 2 diabetes population[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2009,20(4):290-296.

[14]Kaneto H，Katakami N，Kawamori D，et al.Involvement of Oxidative Stress in the Pathogenesis of diabetes[J].Antioxid Redox Signal，2007，9(3):355-366.

[15]Kaneto H,Kajimoto Y,Miyagawa J,et al.Beneficial effects of antioxidants in diabetes:possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity[J].Diabetes,1999,48(12):2398-2406.

[16]Robertson RP．Oxidative stress and impaired insulin Secretion in type 2 diabetes[J].Curr Opin Pharmacol，2006，6(6)：615-619．

[17]Firdlyand LE，Philipson LH.Reactive species and early manifestation of insulin resistance in type 2 diabetes[J].Diabtes Obes Metab，2006，8(2):136-145.

[18]Leslie NR.The redox regulation of PI3-kinase-dependent signaling[J].Antioxid Redox Signal，2006，8（9-10）:1765-1774.

[19]Bartke A.New findings in gene knockout，mutant and transgenic mice[J].Exp Gerontol,2008,43(1):11-14.

[20]Yim S，Malhotra A，Veves A.Antioxidants and CVD in diabetes:where do we stand now[J].Curr Diab Rep，2007，7(1):8-13.