曾祥麗 綜述 龔樹生 審校

耳鳴是在無(wú)外界相應(yīng)聲源或刺激的情況下耳內(nèi)有聲音的一種主觀感覺(jué)，盡管其臨床表現(xiàn)千差萬(wàn)別，但大量的臨床資料揭示了耳鳴與耳蝸損傷的密切關(guān)系： 耳鳴常發(fā)生于老年性聾、噪聲性聾、突發(fā)性聾、梅尼埃病或其它內(nèi)耳疾病患者； 耳鳴有鮮明的心理聲學(xué)特征，如側(cè)向、音調(diào)，耳鳴的音調(diào)在很大程度上與患者聽(tīng)力損失的頻率重疊[1]； 聽(tīng)神經(jīng)纖維的異常放電為耳鳴的起源[2]；在水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴動(dòng)物的耳蝸中發(fā)現(xiàn)了N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體[3]。

可塑性是腦的主要特征之一，是指大腦對(duì)感覺(jué)輸入的改變進(jìn)行反應(yīng)，并對(duì)其自身進(jìn)行重新組織的能力。腦的可塑性使腦損傷后能得以恢復(fù)，并且能夠適應(yīng)環(huán)境的改變。發(fā)育成熟的大腦可發(fā)生活動(dòng)依賴的可塑性改變、學(xué)習(xí)誘導(dǎo)的可塑性改變以及損傷誘導(dǎo)的可塑性改變?；顒?dòng)依賴的可塑性是指機(jī)體的某些部位改變后導(dǎo)致其向中樞輸入的信息發(fā)生改變而出現(xiàn)的重組[4,5]，耳蝸損傷后，聽(tīng)覺(jué)皮層根據(jù)耳蝸損傷時(shí)患者的年齡、損傷的程度發(fā)生不同形式的可塑性改變[6～8]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，耳蝸損傷后的皮層可塑性改變參與了慢性耳鳴的中樞機(jī)制[1,9]。

1 源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的皮層重組證據(jù)

Robertson等[10]發(fā)現(xiàn)成年豚鼠耳蝸局限性損傷后，其對(duì)側(cè)初級(jí)聽(tīng)皮層(primary auditory cortex，PAC)區(qū)音頻定位結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著的改變，原先在PAC區(qū)內(nèi)代表耳蝸損傷區(qū)頻率的區(qū)域被其周邊頻率擴(kuò)張的代表區(qū)所覆蓋 。對(duì)噪聲致耳蝸損傷的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)損傷耳蝸的某一部位時(shí)，起初是相應(yīng)頻率的聽(tīng)皮層區(qū)域失活，一段時(shí)間后，該失活區(qū)的神經(jīng)元開始對(duì)損傷區(qū)邊緣的低頻或高頻傳入信號(hào)起反應(yīng)，因此，聽(tīng)皮層的音頻定位排列(tonotopic map)發(fā)生重組，耳蝸損傷區(qū)邊緣頻率相應(yīng)的聽(tīng)皮層區(qū)域擴(kuò)大，耳鳴頻率從損傷區(qū)移到相鄰的較低或較高頻率區(qū)[11]。給灰鼠注射足以導(dǎo)致耳鳴的大劑量水楊酸鹽(250 mg/kg)后，耳蝸的聲誘發(fā)反應(yīng)幅值明顯降低，而聽(tīng)皮層局部場(chǎng)電位(local field potential，LFP)顯著升高，提示耳蝸損傷后，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)自身的增益提高了，其作用是代償耳蝸輸入的減少[12]。老年性聾動(dòng)物模型的主要特征是內(nèi)耳毛細(xì)胞的逐漸喪失，從而導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)核團(tuán)內(nèi)發(fā)生相應(yīng)的變化。在C57小鼠，毛細(xì)胞的退化首先出現(xiàn)在感受高頻聲刺激的耳蝸基底膜基底部，隨著年齡的增加，感受低頻聲刺激的基底膜尖部毛細(xì)胞功能也可能發(fā)生退化，而耳蝸中間部的毛細(xì)胞則相對(duì)完好。研究表明老齡C57小鼠的幾乎整個(gè)聽(tīng)覺(jué)皮層神經(jīng)元最佳頻率都局限在中頻范圍內(nèi)，而高頻和低頻代表區(qū)則被中頻代表區(qū)覆蓋，并且所有神經(jīng)元的反應(yīng)閾值也明顯增加[13]。

聽(tīng)覺(jué)通路的另一特征是GABA介導(dǎo)的抑制作用，GABA能神經(jīng)元強(qiáng)烈抑制聽(tīng)皮層的神經(jīng)活動(dòng)。文獻(xiàn)報(bào)告[12]，在聽(tīng)皮層應(yīng)用GABA-A受體拮抗劑后，聽(tīng)皮層LFP幅值顯著升高，單神經(jīng)纖維自發(fā)的和誘發(fā)的放電活動(dòng)也明顯增加，有時(shí)高達(dá)30%。而且，單神經(jīng)纖維的興奮閾下降，敏感度升高，興奮反應(yīng)的區(qū)域擴(kuò)大，表現(xiàn)為窄的V型調(diào)諧曲線在特征頻率處擴(kuò)大形成U型調(diào)諧曲線。這提示GABA介導(dǎo)的抑制在限制聽(tīng)皮層興奮的傳播方面起重要作用。耳蝸損傷后，于動(dòng)物聽(tīng)皮層再用GABA-A受體拮抗劑，LFP很少或幾乎無(wú)變化，表明耳蝸損傷能降低GABA介導(dǎo)的抑制作用。聽(tīng)皮層的抑制作用減小或喪失使得微弱的興奮性輸入信號(hào)變得非常明顯。Eggermont 等觀察到，耳蝸損傷后，聽(tīng)神經(jīng)的自發(fā)放電率明顯提高，認(rèn)為增加的自發(fā)放電率為耳鳴的神經(jīng)生物基礎(chǔ)[2]。

上述研究表明：耳蝸損傷后，神經(jīng)元活動(dòng)的時(shí)間模式發(fā)生改變，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)音頻定位圖發(fā)生重組，中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)自發(fā)放電率水平提高，而抑制明顯下降，導(dǎo)致聽(tīng)神經(jīng)微弱的自發(fā)電活動(dòng)被過(guò)度增強(qiáng)，被聽(tīng)皮層和(或)皮層下中樞檢測(cè)到并被感知為耳鳴。然而，耳鳴為人類的主觀感覺(jué)，源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)不足以解釋人類耳鳴的全部臨床現(xiàn)象，因而希望有來(lái)自人類更為直接的證據(jù)。

2 耳蝸損傷后皮層重組的神經(jīng)影像學(xué)研究

近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，使得通過(guò)無(wú)創(chuàng)手段獲得來(lái)自人類的中樞重組證據(jù)成為可能。正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography, PET )可測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)所導(dǎo)致的區(qū)域性的腦血流改變，功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)通過(guò)記錄神經(jīng)元活動(dòng)所致信號(hào)依賴的血氧水平的改變間接評(píng)估神經(jīng)元活動(dòng)的振幅，通過(guò)這些神經(jīng)影像學(xué)方法可獲得關(guān)于病變部位及神經(jīng)活動(dòng)幅度改變的重要信息。

Bilecen 等[8]通過(guò)觀察一例右側(cè)橋腦小腦角區(qū)聽(tīng)神經(jīng)瘤患者術(shù)前4 周(雙耳語(yǔ)頻區(qū)聽(tīng)力正常) 及術(shù)后 (右耳全聾)的fMRI變化發(fā)現(xiàn):術(shù)前左側(cè)單耳刺激,左、右側(cè)聽(tīng)皮質(zhì)激活容積比為1：4.6 ,術(shù)后1 周、5 周、1 年給予左耳刺激,左、右側(cè)聽(tīng)皮質(zhì)激活容積比分別為1：48、1：3.6、1：1.3 。提示右耳全聾1年后，聽(tīng)覺(jué)皮層發(fā)生了可塑性改變。Melcher等[14 ]通過(guò)fMRI技術(shù)，以噪聲為刺激聲觀察了單側(cè)耳鳴患者下丘活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)聲刺激時(shí)其耳鳴對(duì)側(cè)下丘激活范圍無(wú)明顯增加，提示其自發(fā)放電率較非耳鳴者高；Smits 等[15]以音樂(lè)為刺激聲觀察到耳鳴患者受累側(cè)初級(jí)聽(tīng)皮層A1區(qū)及內(nèi)側(cè)膝狀體過(guò)度的自發(fā)興奮活動(dòng)。Landgrebe等[16]及Schneider 等[17]通過(guò)磁共振基于象素的形態(tài)測(cè)量法(voxel-based morphometry,VBM)發(fā)現(xiàn)耳鳴患者聽(tīng)覺(jué)皮層及非聽(tīng)覺(jué)皮層灰質(zhì)減少，認(rèn)為這種改變?yōu)槁?tīng)覺(jué)系統(tǒng)對(duì)聲刺激的過(guò)度敏感而出現(xiàn)的代償性改變。上述研究為借助fMRI及VBM技術(shù)觀察聽(tīng)覺(jué)中樞提供了成熟的圖像攝取及后處理技術(shù)借鑒，不足之處為研究樣本量少，影響因素多，如受試者年齡、聽(tīng)力損失病史、程度以及聽(tīng)力損失后所處的傾聽(tīng)環(huán)境，因而變異大； 對(duì)大多數(shù)自發(fā)的主觀性耳鳴患者而言，僅借助聲刺激后皮層活動(dòng)的改變間接推斷其相應(yīng)皮層的過(guò)度活動(dòng)，未能觀察到由耳鳴發(fā)作或加重直接導(dǎo)致的皮層活動(dòng)變化； 盡管聲刺激模式的改變能部分地避免掃描噪聲的影響，然而，對(duì)于高于100 dB SPL的掃描噪聲，其對(duì)聽(tīng)覺(jué)皮層的影響顯然無(wú)法完全排除。其次，fMRI技術(shù)對(duì)部分體內(nèi)有金屬植入體的患者，其應(yīng)用受到限制。

聽(tīng)覺(jué)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)可塑性改變并非僅限于聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)，部分患者可通過(guò)強(qiáng)有力的頭頸部收縮調(diào)整耳鳴的心理聲學(xué)特性，提示軀體感覺(jué)系統(tǒng)與聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)之間重組；橋腦小腦角手術(shù)后由凝視誘發(fā)耳鳴，提示聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)與前庭-視覺(jué)系統(tǒng)之間重組；刺激皮膚或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)耳鳴，提示聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)與皮膚感覺(jué)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)之間發(fā)生功能重組。因而，fMRI用于耳鳴研究的刺激模式，除聲刺激外，對(duì)于耳鳴能被各種方式誘發(fā)或調(diào)節(jié)的患者，常以相應(yīng)的誘發(fā)或調(diào)節(jié)模式作為刺激，如口面運(yùn)動(dòng)或凝視等；其次，能減輕耳鳴的藥物(如利多卡因)以及掩蔽聲(對(duì)能產(chǎn)生殘余抑制者)作為刺激模式[9]均有相關(guān)研究報(bào)道，因此類情況不構(gòu)成耳鳴患者主體，本文不加討論。

PET 可測(cè)定局部腦血流(rCBF) 及腦葡萄糖代謝率(rCMR)，因其避免了fMRI掃描時(shí)強(qiáng)大的噪聲而成為研究聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)理想的腦功能技術(shù)，同時(shí)，除聲刺激、藥物、掩蔽聲以及口面運(yùn)動(dòng)等刺激模式下的研究之外，PET可直接監(jiān)測(cè)患者耳鳴加重、減輕等變化時(shí)的相應(yīng)腦功能變化，即進(jìn)行耳鳴的穩(wěn)態(tài)研究。Arnold等[18]首先用PET觀察了耳鳴患者腦局部葡萄糖代謝的改變，與無(wú)耳鳴的受試者比較，耳鳴者聽(tīng)覺(jué)皮層活動(dòng)顯示出強(qiáng)烈的不對(duì)稱改變，9例左側(cè)、1例右側(cè)初級(jí)聽(tīng)皮層代謝活動(dòng)增強(qiáng)，這些不對(duì)稱改變可能取決于耳鳴的不同部位(左側(cè)6例，右側(cè)2例，中央2例)，亦可能與其聽(tīng)力損失相關(guān)，因而無(wú)法區(qū)分哪些是耳鳴相關(guān)的腦功能改變。王洪田等[19]重復(fù)了Arnold的研究，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者聽(tīng)覺(jué)皮層的代謝活動(dòng)不對(duì)稱，左側(cè)較右側(cè)活躍，并注意到這種改變與耳鳴的部位無(wú)關(guān)。Langguth等[20]亦發(fā)現(xiàn)耳鳴患者初級(jí)聽(tīng)皮層代謝活動(dòng)的不對(duì)稱性(17例偏左，3例偏右)，這種不對(duì)稱與耳鳴的部位無(wú)關(guān)(左側(cè)9例，右側(cè)7例，中央4例)，受試者聽(tīng)力水平從正常到中重度對(duì)稱性感音神經(jīng)性聾不等，但其研究未設(shè)對(duì)照組，因而難以區(qū)分這些改變是否與耳鳴相關(guān)，因?yàn)槠踊顒?dòng)并非總是對(duì)稱性的。總之，PET的穩(wěn)態(tài)測(cè)量發(fā)現(xiàn)耳鳴患者初級(jí)聽(tīng)皮層左右之間代謝不對(duì)稱，多數(shù)患者左側(cè)較右側(cè)增強(qiáng)，這種不對(duì)稱與耳鳴的部位無(wú)關(guān)，Langguth認(rèn)為這種改變與耳鳴相關(guān)。

嚴(yán)重的慢性耳鳴患者伴隨睡眠障礙、焦慮、抑郁、注意力分散，提示聽(tīng)皮層和自主神經(jīng)系統(tǒng)及邊緣系統(tǒng)之間發(fā)生功能重組，神經(jīng)影像學(xué)研究亦獲得了相關(guān)的證據(jù)。Shulman 等[21]通過(guò)SPECT(single photon emission computed tomography)觀察到2例耳鳴患者雙側(cè)顳葉、額葉、海馬及杏仁核異常的腦灌注，最早提出了邊緣系統(tǒng)與耳鳴之間的聯(lián)系。Lockwood等[1]通過(guò)PET觀察到給耳鳴患者純音刺激后，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)與邊緣系統(tǒng)之間產(chǎn)生了廣泛的聯(lián)系；Gardner等[22]通過(guò)SPECT觀察到耳鳴患者的焦慮程度與負(fù)責(zé)情感調(diào)節(jié)的前扣帶皮層以及尾狀神經(jīng)元活動(dòng)正相關(guān)。

3 問(wèn)題及展望

盡管上述研究已經(jīng)為耳蝸損傷后皮層可塑性改變提供了充足的證據(jù)，并且提示耳鳴的產(chǎn)生和維持與皮層可塑性改變密切相關(guān)。然而，臨床上可見(jiàn)部分耳蝸性聽(tīng)力損傷的患者不伴有耳鳴或僅有一過(guò)性耳鳴，可能的原因有：①耳蝸損傷后皮層重組的發(fā)生存在隨機(jī)性，某些方式的重組不產(chǎn)生耳鳴感覺(jué)；②情緒是瞬息萬(wàn)變的心理與生理現(xiàn)象，反映了機(jī)體對(duì)不斷變化的環(huán)境所采取的適應(yīng)模式。聽(tīng)覺(jué)作為重要的信息獲取通道，對(duì)于個(gè)體快速獲取情緒信息，及時(shí)作出反應(yīng)以適應(yīng)變化的環(huán)境具有重要作用[23]。而部分機(jī)體對(duì)于環(huán)境中的負(fù)性情緒信息具有某種特殊的敏感性，成為情緒的負(fù)性偏向[24]，耳鳴出現(xiàn)后，部分個(gè)體情緒上的反應(yīng)是不以為然，進(jìn)而忽略；而情緒的負(fù)性偏向嚴(yán)重的個(gè)體則可能產(chǎn)生厭惡、恐懼、焦慮等負(fù)性情緒，負(fù)性情緒啟動(dòng)后，又強(qiáng)化了個(gè)體對(duì)耳鳴的注意。以往圍繞聽(tīng)力損失后皮層可塑性改變的研究均未提及患者是否伴有耳鳴；耳鳴患者皮層重組研究樣本量小，均未在聽(tīng)力損失類型、程度、病史、傾聽(tīng)環(huán)境及年齡上進(jìn)行嚴(yán)格匹配，故迄今為止的研究結(jié)果尚無(wú)法將聽(tīng)力損失導(dǎo)致的皮層重組與耳鳴相關(guān)的重組區(qū)分開來(lái)。因而，區(qū)分與聽(tīng)力損失相關(guān)的可塑性改變和與耳鳴相關(guān)的改變，探討不同程度、不同范圍的耳蝸損傷后皮層重組的過(guò)程及結(jié)局有何區(qū)別的研究成為進(jìn)一步揭示耳鳴機(jī)理的關(guān)鍵。同時(shí)，隨著研究的深入，有望為主觀性耳鳴找到客觀的評(píng)估手段，并為探討某些治療措施(如經(jīng)顱磁刺激、掩蔽治療、利多卡因治療)的機(jī)理及療效評(píng)估提供客觀依據(jù)。

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