龍小華，侯正利，王金龍

（長(zhǎng)沙市第四醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410006）

近年來(lái)抗菌藥物的廣泛使用 （甚至是濫用）破壞了微生物生存環(huán)境，使微生物暴露于抗生素的選擇性壓力下，大大促進(jìn)和增強(qiáng)了細(xì)菌的耐藥性。長(zhǎng)期大量應(yīng)用廣譜抗生素造成機(jī)體內(nèi)的正常菌群和大多數(shù)敏感菌被抑制或殺滅，但耐藥菌則獲得生存優(yōu)勢(shì)繼而大量繁殖并致病，而耐藥菌的產(chǎn)生又需要使用抗菌效應(yīng)更強(qiáng)的抗菌藥物，從而形成惡性循環(huán)。近年來(lái)泛耐藥菌株的檢出率逐年上升，已對(duì)臨床構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌是臨床感染最常見(jiàn)的革蘭氏陰性桿菌。目前銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性已經(jīng)十分嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)了不少泛耐藥菌株。學(xué)者對(duì)泛耐藥的定義趨向于認(rèn)為泛耐藥(pan-drug resistance,PDR)是指對(duì)治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌感染經(jīng)驗(yàn)用藥全部耐藥，但多粘菌素類(lèi)除外[1]。1983年12月英國(guó)伯明翰某醫(yī)院ICU病房分離到泛耐藥 （包括對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥）的不動(dòng)桿菌，這是全球首次關(guān)于泛耐藥不動(dòng)桿菌（PDR-Ab）的報(bào)道。2005年Hsueh等報(bào)道了臺(tái)灣出現(xiàn)了第一例泛耐藥銅綠假單胞菌(PDR-Pa)，之后大陸也出現(xiàn)PDR-Pa暴發(fā)流行的報(bào)道。在中國(guó)北京、上海、浙江等地均報(bào)道出現(xiàn)泛耐藥不動(dòng)桿菌，并有蔓延的趨勢(shì)。

因此我們收集泛耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌菌株感染病例并查閱病史，結(jié)合臨床資料，進(jìn)行回顧性研究，統(tǒng)計(jì)分析泛耐藥產(chǎn)生的高危因素，為臨床治療泛耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌感染、合理應(yīng)用抗生素提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 菌株來(lái)源

收集我院2009年9月～2010年1月臨床分離的泛耐藥銅綠假單胞菌存活株21株，其中18株來(lái)自痰標(biāo)本、3株來(lái)自分泌物；泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌存活株20株，其中16株來(lái)自痰標(biāo)本、3株來(lái)自分泌物、1株來(lái)自血液。所有菌株均經(jīng)法國(guó)生物梅里埃公司ATB全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀鑒定及藥敏條進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。同一患者的相同菌種標(biāo)本，不重復(fù)收集。

1.2 流行病學(xué)分析

對(duì)收集的泛耐藥銅綠假單胞菌感染21例及泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染20例的病案資料進(jìn)行回顧性調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括患者的年齡、科室、是否使用呼吸機(jī)、先期是否使用抗生素及其使用時(shí)間、碳青霉烯類(lèi)及氟喹諾酮類(lèi)藥物的使用情況和藥敏結(jié)果。所有調(diào)查內(nèi)容時(shí)間上都限制在泛耐藥菌株分離鑒定出來(lái)以前。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

連續(xù)性變量以mean±s表示，離散型變量以頻數(shù)或率表示。

2 結(jié)果

41例泛耐藥菌株感染病例資料顯示，患者75.6%(31例)診斷患有院內(nèi)肺部感染，其臨床特征詳見(jiàn)表1。

表1 PDR-Pa和PDR-Ab的基礎(chǔ)臨床特征

21例PDR-Pa感染的病案，先期均使用了抗生素，其平均時(shí)間為30.0±21.4天，其中有12例使用了碳青霉烯類(lèi)藥物(主要為美洛培南，少數(shù)為亞胺培南和比阿培南)，平均時(shí)間為8.8±5.3天；有15例使用了氟喹諾酮類(lèi)藥物(主要為帕珠沙星和左氧氟沙星，少數(shù)為依替米星、加替沙星和環(huán)丙沙星)，平均時(shí)間為12.7±9.7天。碳青霉烯類(lèi)藥物和氟喹諾酮類(lèi)藥物的實(shí)驗(yàn)室藥敏結(jié)果為美洛培南有1株處于中介，亞胺培南、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星耐藥率100%。

20例PDR-Ab感染的病案，先期均使用了抗生素，其平均時(shí)間為28.0±18.9天，其中有9例使用了碳青霉烯類(lèi)藥物(主要為美洛培南，少數(shù)為亞胺培南)，平均時(shí)間為8.4±5.6天；有11例使用了氟喹諾酮類(lèi)藥物(主要為左氧氟沙星，少數(shù)為帕珠沙星和環(huán)丙沙星)，平均時(shí)間為10.2±9.5天。碳青霉烯類(lèi)藥物和氟喹諾酮類(lèi)藥物的實(shí)驗(yàn)室藥敏結(jié)果為左氧氟沙星有2株處于中介，美洛培南、環(huán)丙沙星耐藥率100%。

3 討論

鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌同樣都是需氧的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，廣泛分布于自然界，屬于條件致病菌，并且是住院病人常見(jiàn)的病原體。近年來(lái)隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等的應(yīng)用以及介入性醫(yī)療操作的廣泛開(kāi)展，泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和泛耐藥銅綠假單胞菌發(fā)生率逐年增加。41例泛耐藥菌株感染病例調(diào)查顯示：PDR-Pa和PDR-Ab分離株分別有85.7%（18例）和80%(16例)以上來(lái)自于痰標(biāo)本，有14.3%和15%分離株來(lái)自分泌物，75.6%(31例)診斷患有醫(yī)院內(nèi)肺部感染。這說(shuō)明泛耐藥菌株主要引起呼吸系統(tǒng)和傷口感染，并且是引起醫(yī)院內(nèi)肺部感染的主要病原菌。

從病室分布來(lái)看，以ICU最多，PDR-Pa和PDR-Ab分別為46.7%和50.0%，其次燒傷科、神經(jīng)外科也呈較高分布，上述科室的共同特征是大部分為危重患者，住院時(shí)間長(zhǎng)且免疫功能低下，存在有手術(shù)切口或燒傷等局部皮膚粘膜受損，同時(shí)往往聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗菌藥物時(shí)間較長(zhǎng)，這說(shuō)明本菌在臨床的分布可能與病人的疾病類(lèi)型、病情危重程度、免疫力低下、創(chuàng)傷、氣管內(nèi)插管、呼吸機(jī)的使用及各種介入導(dǎo)管較多等因素相關(guān)。

研究結(jié)果顯示有70.0%的PDR-Ab感染患者和52.4%的PDR-Pa感染患者使用了呼吸機(jī)輔助呼吸，表明呼吸機(jī)的應(yīng)用是PDR感染的重要途徑。由于建立人工氣道干擾了呼吸道正常屏蔽作用和生理功能，呼吸道防御功能降低，且支氣管黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)減弱使呼吸道分泌物不易排除而造成淤積，易導(dǎo)致細(xì)菌滋生引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。結(jié)果還顯示：41例泛耐藥菌株感染病例均先期大劑量、長(zhǎng)期使用了抗菌藥物，藥物種類(lèi)為碳青霉烯類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)，且PDR-Pa和PDR-Ab感染患者使用抗菌藥物平均時(shí)間分別為30.0±21.4天和28.0±18.9天。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道[2-4]顯示機(jī)械通氣、長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物等都是發(fā)生PDR感染的高危因素。趙子文等人的研究顯示Logistic多因素回歸分析機(jī)械通氣、抗菌藥物數(shù)量是PDR-Pa醫(yī)院感染性肺炎的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。研究表明碳青霉烯類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)藥物是細(xì)菌耐藥的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，大量使用可導(dǎo)致PDR的增加，但二者聯(lián)合用藥而且保證足夠的劑量能夠增加療效和減少耐藥菌株的發(fā)生；不適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)用藥時(shí)間可進(jìn)一步誘導(dǎo)耐藥株的產(chǎn)生，且環(huán)丙沙星與亞胺培南在體外均可誘導(dǎo)銅綠假單胞菌交叉耐藥菌[6-7]，其耐藥機(jī)制可能與OprD2的缺失和β-內(nèi)酰胺酶高誘導(dǎo)表達(dá)共同作用、藥物主動(dòng)外排、外膜蛋白通透性改變等有關(guān)。

中國(guó)CHINET監(jiān)測(cè)網(wǎng)2008年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) (包括國(guó)內(nèi)主要地區(qū)12所教學(xué)醫(yī)院)，銅綠假單胞菌臨床分離株對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟、阿米卡星、頭孢他啶的耐藥率在15%～21%，對(duì)美洛培南、亞胺培南的耐藥率分別為24.5%和30.5%，對(duì)其他測(cè)試藥的耐藥率多數(shù)在20%～40%，泛耐藥株占2.1%；Ab臨床分離株對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率較低（為14.6%，但中介株較多），對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為48.1%和49.3%，對(duì)多數(shù)其他藥物耐藥率均在50%～70%。泛耐藥株占10.9%[8]。由此可見(jiàn)泛耐藥菌株的感染非常棘手。國(guó)內(nèi)外研究顯示目前的治療方案有：①多藥聯(lián)合對(duì)部分菌株有效，例如氟喹諾酮類(lèi)+氨基糖苷類(lèi)、亞胺培南+氨基糖苷類(lèi)或利福平、第三代頭孢菌素+氨基糖苷類(lèi)、美洛培南+舒巴坦；②靜脈用多粘菌素E；③亞胺培南、多粘菌素B及利福平三藥聯(lián)合治療[9-15]。

鑒于泛耐藥菌株感染的難治性，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)將對(duì)策放在預(yù)防為主上。我們應(yīng)采取積極有效的措施防止泛耐藥菌株的產(chǎn)生，如密切觀(guān)察機(jī)械通氣患者的感染苗頭，及時(shí)送檢標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，做到針對(duì)性用藥，將疾病控制在初始階段，提高呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治愈率。同時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物臨床應(yīng)用原則，科學(xué)合理應(yīng)用抗菌藥物，不亂用、濫用，時(shí)刻注意防止院內(nèi)泛耐藥菌的出現(xiàn)和播散，杜絕爆發(fā)的出現(xiàn)，全力保護(hù)已有的抗菌藥物，盡可能延長(zhǎng)他們的使用期，同時(shí)進(jìn)一步加強(qiáng)新藥的開(kāi)發(fā)和臨床運(yùn)用。

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