常 蕓

運(yùn)動(dòng)員心臟的熱點(diǎn)問(wèn)題與研究進(jìn)展

常 蕓

概述了運(yùn)動(dòng)員心臟研究現(xiàn)狀,并針對(duì)運(yùn)動(dòng)性心律失常和運(yùn)動(dòng)性心臟猝死兩大熱點(diǎn)問(wèn)題的最新進(jìn)展進(jìn)行了闡述和分析,其中包括了運(yùn)動(dòng)性心律失常發(fā)生過(guò)程心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中竇房結(jié)、房室結(jié)和浦氏纖維等三大結(jié)構(gòu)的電生理與分子病理學(xué)改變,運(yùn)動(dòng)性猝死的七大相關(guān)心血管疾病(肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、擴(kuò)張型心肌病、長(zhǎng)QT綜合征、短QT綜合征和兒茶酚胺介導(dǎo)的多形性室速)的遺傳學(xué)特征、相關(guān)基因標(biāo)記以及運(yùn)動(dòng)性猝死早期基因診斷技術(shù)。

運(yùn)動(dòng)員心臟;運(yùn)動(dòng)性心律失常;運(yùn)動(dòng)性心臟猝死;基因標(biāo)記;診斷芯片

1 概述

運(yùn)動(dòng)心臟研究可以追溯到19世紀(jì)末,1899年,瑞典醫(yī)生Henschen通過(guò)叩診發(fā)現(xiàn)越野滑雪運(yùn)動(dòng)員心臟肥大,認(rèn)為大心臟是贏得比賽勝利的保證,并把這種運(yùn)動(dòng)員特有的大心臟稱為運(yùn)動(dòng)員心臟(athlete’s heart)。此后,諸學(xué)者通過(guò)X線影象技術(shù)、超聲心動(dòng)圖及核磁共振圖象分析證實(shí)運(yùn)動(dòng)員確有心臟肥大,同時(shí)伴有心功能改變,因而,也有人稱之為運(yùn)動(dòng)員心臟綜合癥(athletic heart syndrome)。

研究表明,運(yùn)動(dòng)員心臟的特征主要表現(xiàn)在形態(tài)與機(jī)能兩個(gè)方面,其中,運(yùn)動(dòng)性心臟肥大是運(yùn)動(dòng)員心臟主要形態(tài)改變,可發(fā)生在左、右心室或/和心房,但以左心室肥大為主。其肥大程度在一定范圍內(nèi)與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān),但通常運(yùn)動(dòng)員心臟肥大是中等程度肥大,運(yùn)動(dòng)員心臟重量一般不超過(guò)500 g。運(yùn)動(dòng)員心臟系數(shù)為7.5 g/kg體重。不同項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員心臟肥大類型各異,一般耐力項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員心臟為離心性肥大(Eccentric hypertrophy),以心腔擴(kuò)大為主,也伴有心壁增厚;力量項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員心臟多為向心性肥大(Concentric hypertrophy),以心壁增厚為主。運(yùn)動(dòng)員心臟機(jī)能改變主要表現(xiàn)為:安靜時(shí),運(yùn)動(dòng)員心率減慢,尤其耐力項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員心率可在30次/min左右,呈現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩,心臟每搏量增大,心輸出量變化不大;運(yùn)動(dòng)時(shí),心力儲(chǔ)備充分動(dòng)員,心率增快,心輸出量可達(dá)42.3 L/min。運(yùn)動(dòng)員心臟具有可恢復(fù)性,即一旦停止運(yùn)動(dòng),運(yùn)動(dòng)員心臟結(jié)構(gòu)與功能的適應(yīng)性改變減退,有人可復(fù)原到常人水平。

對(duì)運(yùn)動(dòng)員心臟肥大性質(zhì)的討論一直存有爭(zhēng)議,盡管多數(shù)研究者認(rèn)為,運(yùn)動(dòng)員心臟肥大屬生理性肥大范疇,但運(yùn)動(dòng)員的一些臨床表現(xiàn)和心律失常現(xiàn)象又很難僅用生理性改變來(lái)解釋。為了進(jìn)一步探討運(yùn)動(dòng)員心臟的性質(zhì),不少學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)病理學(xué)研究模擬不同類型運(yùn)動(dòng)心臟的組織細(xì)胞學(xué)變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)[1],運(yùn)動(dòng)心肌細(xì)胞體積增大,心肌纖維直徑增粗。心肌纖維之間毛細(xì)血管數(shù)密度增加,毛細(xì)血管與心肌纖維的比值增大。心肌細(xì)胞內(nèi)肌原纖維體積密度增加,肌節(jié)增長(zhǎng)。線粒體體積密度與數(shù)密度增大,線粒體與肌原纖維的比值增大,線粒體到毛細(xì)血管的最大氧氣彌散距離縮小。橫小管擴(kuò)張?jiān)龃?閏盤連接出現(xiàn)不同程度的改變。心肌線粒體三磷酸腺苷酶(ATPase)和琥珀酸脫氫酶(SDH)活性增高。肌球蛋白類型優(yōu)化,V 1型肌球蛋白增多,肌球蛋白ATPase活性增強(qiáng)。肌漿網(wǎng)攝取和結(jié)合鈣離子的能力增強(qiáng)。心肌細(xì)胞膜上脂質(zhì)成份發(fā)生了改變,磷脂酰絲氨酸和不飽和脂肪酸含量增多,對(duì)鈣離子的通透性增強(qiáng),有利于心肌細(xì)胞膜結(jié)合與攝取鈣離子。心房肌細(xì)胞內(nèi)特殊分泌顆粒增多,其中,心房肽免疫活性增強(qiáng)。心肌收縮時(shí)細(xì)胞內(nèi)收縮結(jié)構(gòu)鈣可獲得量增高。運(yùn)動(dòng)心臟的上述組織細(xì)胞學(xué)改變構(gòu)成了運(yùn)動(dòng)心臟肥大、氧化代謝增強(qiáng)、能量產(chǎn)生增多及收縮性增強(qiáng)的功能結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),對(duì)于機(jī)體最大攝氧量的增加、有氧耐力的提高具有重要作用。不同類型運(yùn)動(dòng)心臟的功能結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及其發(fā)生機(jī)制各異,但其共同特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)心臟的功能與結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性改變具有可復(fù)性,是區(qū)別于病理性心臟肥大的又一重要特征。值得注意的是,反復(fù)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可造成運(yùn)動(dòng)心臟某些功能與結(jié)構(gòu)的損傷,其中,右心房、右心室、室間隔及內(nèi)膜下心肌組織是易損部位,構(gòu)成了運(yùn)動(dòng)性心律失常的病因所在。

有關(guān)運(yùn)動(dòng)心臟的發(fā)生機(jī)制更是現(xiàn)代運(yùn)動(dòng)心臟研究的熱門話題。近年來(lái),隨著細(xì)胞、分子生物學(xué)理論與技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用,運(yùn)動(dòng)心臟的研究日趨深入,尤其是心臟內(nèi)分泌功能的發(fā)現(xiàn),對(duì)于運(yùn)動(dòng)心臟結(jié)構(gòu)與功能的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有了新的認(rèn)識(shí)。認(rèn)為運(yùn)動(dòng)心臟肥大的發(fā)生已不僅僅是由于血液動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷所致的細(xì)胞體積增大及相應(yīng)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變的簡(jiǎn)單過(guò)程,而是在神經(jīng)體液因素調(diào)節(jié)下,尤其在心臟自身的自分泌、旁分泌及胞內(nèi)分泌機(jī)制調(diào)控下的一類結(jié)構(gòu)、功能及代謝諸方面的心臟重塑(Cardiac Remodelling)過(guò)程。目前研究發(fā)現(xiàn),在運(yùn)動(dòng)心臟重塑過(guò)程中,心鈉素、腦鈉素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮素、血管緊張素II、甲狀腺素,降鈣素基因相關(guān)肽,兒茶酚胺及其相應(yīng)受體起重要調(diào)節(jié)作用。上述調(diào)節(jié)因素經(jīng)過(guò)一系列信息傳遞過(guò)程,引起初始應(yīng)答基因(癌基因fos、myc等)和次級(jí)應(yīng)答基因(心肌收縮蛋白基因M HC、MLC-2、Actin等)以及各類細(xì)胞功能與代謝因子(NRF-1、m tTFA、CaN)在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平的表達(dá),最終產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)心臟結(jié)構(gòu)與功能的重塑。目前認(rèn)為,血液動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷及心臟神經(jīng)內(nèi)分泌改變是運(yùn)動(dòng)員心臟形態(tài)與機(jī)能改變的發(fā)生機(jī)制,其中,由于耐力與力量訓(xùn)練引起的心臟前后負(fù)荷過(guò)載及心臟中α1腎上腺素能受體、兒茶酚胺、血管緊張素II、心鈉素、腦鈉素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮素、降鈣素基因相關(guān)肽及胞內(nèi)鈣的改變是運(yùn)動(dòng)性心臟肥大發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因素,而心肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣在運(yùn)動(dòng)心臟形態(tài)與機(jī)能改變的發(fā)生調(diào)節(jié)過(guò)程中起信使作用。

近年,運(yùn)動(dòng)心臟的實(shí)驗(yàn)性研究已有了長(zhǎng)足的進(jìn)展,整體水平已從心肌的組織細(xì)胞學(xué)研究發(fā)展到分子生物學(xué)研究,對(duì)于運(yùn)動(dòng)員停訓(xùn)綜合癥、運(yùn)動(dòng)員常見(jiàn)心血管疾病、運(yùn)動(dòng)員常見(jiàn)心律失常、運(yùn)動(dòng)性心臟猝死病理與發(fā)病機(jī)制,運(yùn)動(dòng)員心血管功能評(píng)定方法以及運(yùn)動(dòng)心臟損傷的快速檢測(cè)與早期診斷方法有了新的認(rèn)識(shí)和體會(huì),尤其在運(yùn)動(dòng)性心律失常與運(yùn)動(dòng)性猝死的病因、病理以及發(fā)病機(jī)制的研究方面取得了可喜的成果。

2 運(yùn)動(dòng)性心律失常

運(yùn)動(dòng)員心律失常發(fā)生率高于常人已是不爭(zhēng)的事實(shí),專項(xiàng)訓(xùn)練年限長(zhǎng)、成績(jī)優(yōu)秀的運(yùn)動(dòng)員更為常見(jiàn),一些運(yùn)動(dòng)員因此而退賽甚至退役,運(yùn)動(dòng)性心律失常已經(jīng)成為影響運(yùn)動(dòng)員體能、健康以及正常訓(xùn)練比賽的重要原因之一,制約了一些優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員競(jìng)技水平和比賽成績(jī)的提高。

2.1 運(yùn)動(dòng)性心律失常的常見(jiàn)類型

國(guó)內(nèi)、外研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)員心電圖常見(jiàn)類型有竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性心律不齊、交界性逸搏、房和室性早搏、房室傳導(dǎo)阻滯,右束支傳導(dǎo)阻滯、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、預(yù)激綜合癥、心室復(fù)極異常等。

2.1.1 竇性心動(dòng)過(guò)緩

運(yùn)動(dòng)員安靜時(shí)竇緩及不齊的發(fā)生率較高,特別從事耐力項(xiàng)目的運(yùn)動(dòng)員絕大多數(shù)心率都低于60次/min,優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員一般在40次/min,睡眠心率在30～40次/min。筆者的一項(xiàng)調(diào)查顯示[2],我國(guó)優(yōu)秀男運(yùn)動(dòng)員安靜心率平均值為58.95次/min,女運(yùn)動(dòng)員為59.02次/min;男、女運(yùn)動(dòng)員最低心率均為37.00次/min。運(yùn)動(dòng)員竇緩?fù)ǔＪ切呐K對(duì)長(zhǎng)期的訓(xùn)練產(chǎn)生的適應(yīng)性生理變化。

2.1.2 房室傳導(dǎo)阻滯

I度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率國(guó)外報(bào)道為0.8%～8.7%,一般屬功能性,對(duì)訓(xùn)練和比賽無(wú)影響,少數(shù)為過(guò)度疲勞或病理因素如急性心肌炎、電解質(zhì)紊亂所引起。II度以上房室傳導(dǎo)阻滯心電圖檢出率2.4%～23%,高出同齡普通人5倍,多見(jiàn)于中長(zhǎng)跑、馬拉松等耐力項(xiàng)目的運(yùn)動(dòng)員。可因過(guò)度訓(xùn)練、過(guò)度緊張而引起,常在夜間、臥位或閉氣時(shí)出現(xiàn),運(yùn)動(dòng)、心率加快、過(guò)度通氣時(shí)消失。

2.1.3 右束支傳導(dǎo)阻滯

運(yùn)動(dòng)員不完全右束支傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率較非運(yùn)動(dòng)員高,馬拉松和競(jìng)走項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員中可高達(dá)51.11%。運(yùn)動(dòng)員完全性右束支傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率為0.22%,常無(wú)心臟病證據(jù),完全性右束支傳導(dǎo)阻滯和持久存在不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯,不能排除心臟病變的可能,應(yīng)定期檢查,進(jìn)行隨訪觀察。

2.1.4 早搏

早搏是運(yùn)動(dòng)員中最常見(jiàn)的心律失常。運(yùn)動(dòng)員靜息心電圖檢出率為3.7%,在24 h心電圖檢出率為53.39%,以室性早搏最常見(jiàn),房性和交界性早搏其次。一般認(rèn)為,運(yùn)動(dòng)員發(fā)生早搏的原因多為過(guò)度疲勞、情緒波動(dòng)、感染等,少數(shù)為心臟病所致。約為1/3不明確原因,且無(wú)不適主訴,可照常參加訓(xùn)練比賽,無(wú)須藥物治療。據(jù)但心電圖上出現(xiàn)具有以下特點(diǎn)特征時(shí),有心臟病的可能,應(yīng)進(jìn)行鑒別,如多源性室性早搏;室、房或交界性早搏同時(shí)存在,頻發(fā)或是呈聯(lián)律的早搏,并行心律性室性早搏;室性早搏發(fā)生較早與T波頂端重疊,QRS波群畸形錯(cuò)折顯著,其時(shí)間≥0.16 s;早搏后第一個(gè)或最初幾個(gè)竇性心動(dòng)的T波有改變,運(yùn)動(dòng)后早搏增加,伴有其他心電圖異常如房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、缺血性T波改變等應(yīng)全面檢查,尋找原因。感染引起者,要暫停訓(xùn)練和比賽,給予藥物治療。過(guò)度疲勞者,應(yīng)調(diào)整訓(xùn)練計(jì)劃,輔以藥物治療。如為心臟病,應(yīng)按心臟病治療原則處理。原因不明者,應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)學(xué)監(jiān)督。

2.1.5 陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速

運(yùn)動(dòng)員發(fā)生的陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速,以功能性為多見(jiàn),常因過(guò)度疲勞、情緒激動(dòng)或用力過(guò)猛而誘發(fā),但不排除少數(shù)器質(zhì)性心臟病所致。運(yùn)動(dòng)員室上速、房顫、房撲、室速較少見(jiàn)。最近,筆者對(duì)部分現(xiàn)役和退役運(yùn)動(dòng)員的調(diào)查發(fā)現(xiàn),一些退役運(yùn)動(dòng)員留下了永久性的心律失常,尤其以心房纖顫、病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率為高。

2.1.6 心室復(fù)極異常

心室復(fù)極異常與運(yùn)動(dòng)員心肌肥厚有關(guān),示QRS波電壓增高,可逆性ST段抬高和T波倒置、高大,ST-T改變有以下特點(diǎn):1)偶然發(fā)現(xiàn),無(wú)心臟病癥狀和體征,運(yùn)動(dòng)能力良好;2)ST-T改變的易變性大,可自然消失;3)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)常使ST-T改變消失或改善;4)心室肌收縮時(shí)限和心臟功能均正常;5)多年隨訪未見(jiàn)心血管系統(tǒng)病理表現(xiàn)。ST段下移較少見(jiàn),一旦出現(xiàn)水平型ST段下移為病理現(xiàn)象。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和比賽時(shí),由于心臟負(fù)荷增加,心臟結(jié)構(gòu)、植物神經(jīng)功能和內(nèi)分泌激素水平發(fā)生的適應(yīng)性或一過(guò)性的心臟結(jié)構(gòu)與功能變化,這些必將影響心肌的電活動(dòng)和心臟節(jié)律,即而影響運(yùn)動(dòng)員心臟射血功能與代謝功能。

2.1.7 預(yù)激綜合癥

預(yù)激綜合癥是一種既有沖動(dòng)起源紊亂又有沖動(dòng)傳導(dǎo)異常的混合性失常,發(fā)生率約為0.6%,可長(zhǎng)期存在,也可間歇出現(xiàn)。發(fā)生預(yù)激綜合癥的運(yùn)動(dòng)員,如無(wú)心動(dòng)過(guò)速發(fā)作,又無(wú)器質(zhì)性心臟病證據(jù),可照常參加訓(xùn)練和比賽,但對(duì)其功能狀態(tài)應(yīng)密切觀察。值得注意的是,預(yù)激綜合癥有出現(xiàn)陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)的潛在危險(xiǎn)。因此,盡量避免游泳、賽車、劃船、跳傘等運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目[6]。

2.2 運(yùn)動(dòng)性心律失常發(fā)生的可能機(jī)制

我們知道,心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)主導(dǎo)心臟搏動(dòng)的產(chǎn)生和協(xié)調(diào)傳導(dǎo)。傳導(dǎo)系統(tǒng)的三個(gè)主要結(jié)構(gòu),竇房結(jié)、房室結(jié)和希氏-浦肯野系統(tǒng),與心肌相比具有自發(fā)產(chǎn)生搏動(dòng)的特性,其中,竇房結(jié)表現(xiàn)出最快速、穩(wěn)健的起搏活動(dòng),房室結(jié)稍慢,而希氏-浦肯野系統(tǒng)的起搏活動(dòng)速度最慢、強(qiáng)度最弱。這一電活動(dòng)的差異與心肌、骨骼肌等工作肌細(xì)胞膜電位產(chǎn)生的離子不同有關(guān),也是心律失常發(fā)生的可能機(jī)制。

2.2.1 竇房結(jié)和房室結(jié)電生理改變

最近研究發(fā)現(xiàn),心房和心室肌靜息電位主要由Kir2通道攜帶K+產(chǎn)生IK,1。竇房結(jié)和房室結(jié)IK,1缺乏,就無(wú)法形成穩(wěn)定的靜息電位。與心房肌相比,竇房結(jié)和房室結(jié)中Kir2.1 mRNA表達(dá)少[18]。竇房結(jié)和房室結(jié)組織中IK,1和Kir2.1的缺乏可允許舒張期其他離子流使膜去極化,從而易化起搏活動(dòng)的產(chǎn)生。竇房結(jié)和房室結(jié)組織中,其他Kir通道亞單位(Kir3.1、Kir3.4、Kir6.2和SUR2)的表達(dá)也少于工作心肌[19]。舒張期膜的緩慢去極化一旦達(dá)到閾電位便觸發(fā)自發(fā)的動(dòng)作電位并最終產(chǎn)生起搏活動(dòng)。一些離子活動(dòng)參與起搏電位的產(chǎn)生,其中最重要的是由HCN(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)攜帶的If(funny current)。竇房結(jié)中HCN4 mRNA及蛋白的表達(dá)量均高于心房肌組織[10,19],房室結(jié)中,HCN 4 mRNA和蛋白也有較高表達(dá)[18,19]。此外,竇房結(jié)中HCN 1 mRNA的表達(dá)也高于心肌[11]。因此,竇房結(jié)和房室結(jié)具有起搏活動(dòng)的兩個(gè)主要原因是Kir2.1的低表達(dá)和HCN的高表達(dá),而上述離子通道分子結(jié)構(gòu)的改變也可以誘導(dǎo)竇房結(jié)和房室結(jié)組織電生理活動(dòng)的異常,繼發(fā)心律失常。

早年把運(yùn)動(dòng)員心動(dòng)過(guò)緩歸因于自主神經(jīng)系統(tǒng)的改變,然而,一些研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)員心動(dòng)過(guò)緩與自主神經(jīng)活動(dòng)無(wú)關(guān),而是固有心率的減慢,在交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)被阻斷后,比較耐力運(yùn)動(dòng)員和非運(yùn)動(dòng)員竇房結(jié)電生理學(xué)改變時(shí)發(fā)現(xiàn),耐力運(yùn)動(dòng)員的最大SNRT/SCL(sinus node recovery time,SNRT;sinus cycle length,SCL)明顯長(zhǎng)于常人,認(rèn)為竇性心動(dòng)過(guò)緩并不是由副交感神經(jīng)活性增強(qiáng)和交感神經(jīng)活性減弱造成的,而是與竇房結(jié)內(nèi)適應(yīng)有關(guān)。有研究認(rèn)為,固有心率下降及竇房結(jié)功能下降是由于心臟纖維化所致,如竇房結(jié)細(xì)胞的減少和細(xì)胞外基質(zhì)的增生[38]。有研究推測(cè),心動(dòng)過(guò)緩可能與竇房結(jié)離子通道的改變有關(guān)。A llah等研究發(fā)現(xiàn),心動(dòng)過(guò)緩可能是由于HCN4,Nav1.5,Cav1.3和Na+-Ca2+交換體NCX1的減少造成的。Yeh等研究發(fā)現(xiàn)[47],房性快速性心律失常竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)約70%, HCN通道的HCN 2和HCN 4亞單位減少超過(guò)50%,β亞單位minK減少42%,而HCN介導(dǎo)電流If和IKs分別下降48%和34%。研究提示,HCN4減少或是K+通道表達(dá)上調(diào)是引起竇房結(jié)功能障礙的主要原因。此外,心肌缺血也可導(dǎo)致竇房結(jié)功能障礙,且缺血導(dǎo)致的心臟自律性減慢不是由單一離子機(jī)制引發(fā)的,其離子通道活動(dòng)變化也在某種程度上取決于心肌代謝狀況。目前認(rèn)為,竇房結(jié)功能抑制促進(jìn)房性心律失常的形成,而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練引發(fā)的心動(dòng)過(guò)緩及其余竇房結(jié)功能的關(guān)系以及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下竇房結(jié)離子通道電生理學(xué)及分子結(jié)構(gòu)的改變尚無(wú)研究報(bào)道,有待深入研究。

Stein等(2002)曾發(fā)現(xiàn),耐力運(yùn)動(dòng)員的房室結(jié)Wenckebach周期及有效不應(yīng)期均明顯長(zhǎng)于非運(yùn)動(dòng)員,認(rèn)為房室結(jié)結(jié)構(gòu)功能改變是引發(fā)運(yùn)動(dòng)性心律失常的病理學(xué)基礎(chǔ)之一。實(shí)驗(yàn)研究表明,房室結(jié)具有較慢的動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度,這一特性使心房和心室收縮間產(chǎn)生延遲,在心電圖中可以見(jiàn)到P-R間期延長(zhǎng)[38]。而影響心臟動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度的兩個(gè)重要因素是相鄰心肌細(xì)胞間的耦聯(lián)電導(dǎo)和動(dòng)作電位的上升速度。耦聯(lián)電導(dǎo)和動(dòng)作電位上升速度越快,傳導(dǎo)速度越快。通常,心肌細(xì)胞間的電耦聯(lián)是由縫隙連接蛋白組成的縫隙連接(本質(zhì)上是非特異性離子通道),在心臟主要為CX43。CX43的mRAN和蛋白在心肌有豐富的表達(dá),但在房室結(jié),特別是結(jié)延伸部分CX43表達(dá)很低[11],這會(huì)導(dǎo)致肌細(xì)胞和房室結(jié)間較差的電耦聯(lián)。在結(jié)組織間,也有縫隙連接,但連接稀少,主要由CX45組成。一般CX45形成小電導(dǎo)縫隙連接通道(單通道電導(dǎo)率20～40 pS),CX43形成大電導(dǎo)通道(單通道電導(dǎo)率60～100 pS[9]。CX43的缺少是房室結(jié)動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度低的原因之一。在心房和心室肌中,動(dòng)作電位上升期(0期)的上升速度較快,但在竇房結(jié)和房室結(jié)中較慢,約為10 V/s。心肌細(xì)胞中,動(dòng)作電位上升期較快的原因是由于Na+(INa)通道大而快。結(jié)組織動(dòng)作電位上升速度慢是因?yàn)槿鄙倩驔](méi)有INa,動(dòng)作電位上升期主要由Ca2+電流產(chǎn)生,與INa相比,Ca2+電流小而慢。Nav1.5形成心肌Na+通道INa,Nav1.5 mRAN和蛋白在工作心肌均有豐富的表達(dá),但在結(jié)組織中無(wú)表達(dá)[11]。因此,房室結(jié)動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度慢與CX43和Nav1.5的低表達(dá)有關(guān)。Pappas等(2006)報(bào)道[32],靜息狀態(tài)下的1∶1房室傳導(dǎo)在運(yùn)動(dòng)中發(fā)展為2∶1房室傳導(dǎo)。

2.2.2 浦肯野纖維電生理改變

浦肯野纖維位于心室壁心內(nèi)膜下,將左、右束支的電沖動(dòng)快速適時(shí)地傳導(dǎo)至心室肌,同時(shí)也是心臟各種心律失常的高發(fā)部位。由于浦肯野細(xì)胞的糖元含量高于普通心肌細(xì)胞,有研究認(rèn)為,浦肯野細(xì)胞比一般心肌細(xì)胞更能耐受組織缺氧,但這與筆者觀察到的內(nèi)膜下心肌組織更易受損的結(jié)果有所些不同。與普通心肌細(xì)胞相比,浦肯野纖維的電沖動(dòng)傳導(dǎo)速率較高(2～3 m/s),部分原因是由于細(xì)胞間不同的縫隙連接。浦肯野纖維中支持高電導(dǎo)性通道的縫隙連接蛋白CX40的含量大約為心肌細(xì)胞中的3倍。作為傳導(dǎo)細(xì)胞,浦肯野細(xì)胞具有潛在自律性,通常狀態(tài)下被竇房結(jié)快速起搏活動(dòng)抑制。一方面,負(fù)責(zé)動(dòng)作電位1期快速?gòu)?fù)極化的瞬時(shí)外向鉀電流(Ito)在浦肯野纖維中占主要地位;另一方面,浦肯野纖維中的內(nèi)向整流鉀離子電流(IK1)和L型Ca2+通道密度低于心肌細(xì)胞,細(xì)胞中的Ca2+密度與其收縮性和傳導(dǎo)作用相關(guān),可能是造成浦肯野-心室連接部分單向傳導(dǎo)阻滯的原因。

浦肯野纖維與快速性心律失常的產(chǎn)生有關(guān)。Bogun等[7]研究發(fā)現(xiàn),浦肯野系統(tǒng)可能是心肌缺血后單一形室性心動(dòng)過(guò)速中折返循環(huán)形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。而Szumow ski等指出[40],多形性室性心動(dòng)過(guò)速中,浦肯野信號(hào)早于第一個(gè)早搏,對(duì)浦肯野信號(hào)位點(diǎn)采用消融術(shù)后可消除早搏,并在術(shù)后的一年多無(wú)心律失常出現(xiàn)。有研究報(bào)道,浦肯野纖維在一些心臟結(jié)構(gòu)正常的病人中也可引發(fā)室顫、Brugada綜合癥、長(zhǎng)QT間期綜合癥[21]和缺血性心肌病。Sinha等(2008)研究指出[37],浦肯野纖維可在非缺血心肌病中引發(fā)室顫,對(duì)非缺血性心肌病人進(jìn)行電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),非缺血性心肌病人植入心律轉(zhuǎn)復(fù)器對(duì)心室顫動(dòng)無(wú)治療作用。病理研究發(fā)現(xiàn),浦肯野纖維離子通道的改變可能是心律失常產(chǎn)生的基礎(chǔ)。心肌梗塞后存活的浦肯野纖維中,Ito和ICaT明顯減少,浦肯野細(xì)胞的鈣釋放異常也可導(dǎo)致心律失常[8]。目前,大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化,如心肌缺血、血鉀過(guò)高、組織缺氧和酸中毒也會(huì)損害浦肯野-心室連接部分的電耦聯(lián),有可能引起傳導(dǎo)阻滯和快速性心律失常的發(fā)生,具體的病理與發(fā)病機(jī)制還有待深入研究。

3 運(yùn)動(dòng)性心臟猝死

運(yùn)動(dòng)猝死定義為“有或無(wú)癥狀的運(yùn)動(dòng)員或進(jìn)行體育鍛煉的人在運(yùn)動(dòng)中或運(yùn)動(dòng)后24 h內(nèi)的意外死亡”。運(yùn)動(dòng)猝死作為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中最為嚴(yán)重的問(wèn)題,一直備受各國(guó)學(xué)者關(guān)注。研究表明,多數(shù)運(yùn)動(dòng)性猝死都由心血管異常所致,其病理變化主要涉及心肌組織血液動(dòng)力學(xué)和電生理學(xué)方面的改變,致使心肌耗氧量增加,冠狀血管供血不足。如果運(yùn)動(dòng)員存在潛在的心血管異常,那么,上述改變則會(huì)誘發(fā)缺血性心臟病和各類嚴(yán)重的心律失常,有可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)場(chǎng)上猝死事件的發(fā)生[4,5,39,45]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)運(yùn)動(dòng)性猝死病因和病理變化展開(kāi)一系列研究[14,15,20,28,27,35]。目前發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性猝死的主要心血管問(wèn)題包括由冠狀動(dòng)脈疾病以及冠狀動(dòng)脈畸形導(dǎo)致的缺血性心臟病和心肌梗塞,先天性血管結(jié)構(gòu)發(fā)育異常所致的血管破裂,心臟電生理異常所致的心律失常,如長(zhǎng)QT綜合癥、室性心律失常、預(yù)激綜合癥、病竇綜合癥,以及病毒性心肌炎和藥物濫用導(dǎo)致的其他疾病等。導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)猝死的心源性疾病因年齡不同而不同。大多數(shù)年輕運(yùn)動(dòng)員(小于35歲)猝死的主要原因是先天性心血管畸形,其中,36%猝死的年輕運(yùn)動(dòng)員患有肥厚性心肌病。對(duì)于年老運(yùn)動(dòng)員(大于35歲)而言,如果存在潛在的心臟疾患,在參加大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和比賽時(shí)有可能發(fā)生猝死。年老運(yùn)動(dòng)員心源性猝死的通常原因是冠心病,偶爾為肥厚性心肌病和瓣膜性心臟病。

3.1 運(yùn)動(dòng)性心臟意外相關(guān)遺傳性疾病

3.1.1 肥厚型心肌病(HCM)

肥厚型心肌病是常染色體顯性遺傳性疾病,以左心室(或)右心室肥厚為特征,常為不對(duì)稱肥厚并累及室間隔,左心室血液充盈受阻、舒張期順應(yīng)性下降為基本病變。根據(jù)左心室流出道有無(wú)梗阻又可分為梗阻性肥厚型和非梗阻性肥厚型心肌病。發(fā)病年齡為20～50歲,男、女發(fā)病比例2∶1,有明顯家族史(約占60%),我國(guó)患病率為8/ 10 000,最后由于心力衰竭進(jìn)行性加重而死亡或因心律心常而猝死,是運(yùn)動(dòng)性猝死的主要病因。在年輕無(wú)癥狀個(gè)體中,由肥厚型心肌病導(dǎo)致的猝死通常發(fā)生在中等或高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)或比賽中。其可能的機(jī)制是因?yàn)榇髲?qiáng)度的訓(xùn)練和比賽時(shí),機(jī)體所發(fā)生的一系列內(nèi)環(huán)境變化(如血流量、水分和電解質(zhì)的改變)增加了猝死的危險(xiǎn)性或構(gòu)成猝死的誘因。此外,反復(fù)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)形成的心肌纖維化和心肌細(xì)胞排列紊亂所致的電生理異常以及致命性的室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作也是原因之一。

研究發(fā)現(xiàn),合并有以下因素時(shí),HMC導(dǎo)致猝死的危險(xiǎn)性增加:1)曾發(fā)生過(guò)心臟停搏或者持久室性心動(dòng)過(guò)速;2)有HCM相關(guān)性疾病死亡的家族史或高危險(xiǎn)基因型個(gè)體; 3)HOLTER記錄有多次或發(fā)作過(guò)室性心動(dòng)過(guò)速;4)有勞力性暈厥史,尤其是在與疲勞有關(guān)的年輕人中;5)嚴(yán)重的左心室肥大(最大壁厚≥30mm);6)運(yùn)動(dòng)后低血壓反應(yīng)。

本病的預(yù)后因人而異,可從無(wú)癥狀到心力衰竭、猝死。心房顫動(dòng)可促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生。少數(shù)患者可并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎或栓塞等。一般成人病例10年存活率為80%,小兒病例為50%。成人死亡多為猝死,而小兒則多為心力衰竭,其次為猝死。猝死在有陽(yáng)性家族史的青少年中尤其多發(fā)。猝死原因多為室性心律失常,特別是室顫。

3.1.2 致心律失常性右室心肌病(ARVD)

致心律失常性右室心肌病(ARVD)為常染色體顯性遺傳性疾病,發(fā)病率為2‰～4‰,主要病理改變?yōu)樾募〗M織脂肪化和纖維化,病變主要發(fā)生于右心室,嚴(yán)重者可累及左心室。ARVC以致命性室性心律失常為主要表現(xiàn),是運(yùn)動(dòng)員猝死的主要原因之一。診斷依據(jù)為右心室結(jié)構(gòu)與功能改變,心肌細(xì)胞除極與復(fù)極異常、呈左束支傳導(dǎo)阻滯圖形,心內(nèi)膜活檢顯示心肌被脂肪組織取代。致心律失常性右室心肌病50%～70%有家族史,大多數(shù)死亡年齡小于40歲,甚至發(fā)生于兒童期。主要臨床表現(xiàn)為心悸、頭暈、暈厥、氣急胸悶等。

根據(jù)病情的進(jìn)展可分為四個(gè)階段:1)隱匿期:右心室僅有輕度的結(jié)構(gòu)改變,伴有或不伴有輕度的室性心律失常,猝死往往是其第一臨床表現(xiàn),常發(fā)生在劇烈運(yùn)動(dòng)或比賽時(shí);2)心電生理異常期:常表現(xiàn)為右心室性心律失常,有明顯的右心室結(jié)構(gòu)及功能異常,易發(fā)生運(yùn)動(dòng)猝死;3)右心室衰竭期:由于病程進(jìn)展和病變范圍擴(kuò)大,引起右心室彌漫性運(yùn)動(dòng)減弱和心功能不全;4)終末期或雙心室衰竭期:隨著病情的不斷擴(kuò)展,左心室逐漸受累擴(kuò)大,以至發(fā)生心衰、心房纖顫及栓塞事件發(fā)生。盡管心力衰竭是疾病晚期的重要并發(fā)癥,但臨床主要表現(xiàn)為室性心律失常和心臟性猝死。

3.1.3 馬凡氏綜合癥

馬凡氏綜合癥(Marfan’s syndrome)是一種先天性全身性結(jié)締組織疾病,男女均可發(fā)生,是一種常染色體顯性遺傳病。父母一方有病,子女患病風(fēng)險(xiǎn)為50%。馬凡氏綜合癥患病率為7～17/100 000。馬凡氏綜合癥患者主要表現(xiàn)為體型瘦長(zhǎng),如長(zhǎng)頸、長(zhǎng)臂、長(zhǎng)腿,尤以手指、腳趾更為明顯。下半身長(zhǎng)于上半身;頭顱前后徑長(zhǎng),呈狹長(zhǎng)臉;胸廓畸形,胸骨內(nèi)陷呈雞胸;關(guān)節(jié)囊和韌帶松弛、軟弱,關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍較正常人大,甚至有的病人可做反向延伸動(dòng)作。大約40%～60%的病人伴有先天性心血管畸形,以主動(dòng)脈病變?yōu)樽疃嘁?jiàn),尤其是升主動(dòng)脈及無(wú)名動(dòng)脈,少數(shù)可波及降主動(dòng)脈。病理檢查發(fā)現(xiàn),動(dòng)脈中層呈囊性壞死,升主動(dòng)脈呈瘤狀膨出,導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣擴(kuò)張及主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。一旦病人的心血管系統(tǒng)發(fā)生上述改變,或形成主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤,病情則迅速惡化,甚至危及生命。某些患有馬凡氏綜合癥的運(yùn)動(dòng)員可能成功的參加了很多劇烈的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和比賽并未出現(xiàn)猝死情況,有的猝死前僅出現(xiàn)主動(dòng)脈擴(kuò)張。目前認(rèn)為,主動(dòng)脈擴(kuò)張是主動(dòng)脈出現(xiàn)嚴(yán)重破裂的重要先兆和標(biāo)記。因此,主動(dòng)脈擴(kuò)張是患有馬凡氏綜合癥的運(yùn)動(dòng)員是否有資格參加劇烈運(yùn)動(dòng)和比賽的重要決定因素。

3.1.4 擴(kuò)張型心肌病(DCM)

擴(kuò)張型心肌病是原發(fā)性心肌病中最常見(jiàn)的類型,以左心室或兩側(cè)心室擴(kuò)張和收縮功能障礙為特征的臨床綜合征,屬常染色體顯性遺傳、伴X連鎖遺傳(2%～5%),發(fā)病率為7/100 000,20%～48%為家族,30～50歲最多見(jiàn),男多于女,發(fā)病緩慢,可以無(wú)癥狀的心臟擴(kuò)大多年,檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有左室短軸縮短率<25%和左室射血分?jǐn)?shù)<45%,各種類型的心律失常,10%患者血壓增高,5年和10年死亡率約為35%和70%,其中三成為SCD所致,患者常合并有癥狀或無(wú)癥狀的室性心律失常。暈厥和猝死是擴(kuò)張型心肌病較為罕見(jiàn)的首發(fā)癥狀。左室功能不全是擴(kuò)張型心肌病患者死亡的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,心室壁中層纖維化程度是擴(kuò)張型心肌病獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。暈厥是擴(kuò)張型心肌病患者猝死危險(xiǎn)性的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

3.1.5 長(zhǎng)QT綜合征(LQTS)

LQTS綜合征是組有遺傳傾向、以心室復(fù)極延長(zhǎng)(QT間期延長(zhǎng))特征易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速(TdP)、室顫和心源性猝死的綜合征,發(fā)病率為2/10 000,非治療情況下,發(fā)生第一次暈厥后第一年死亡率21%,10年內(nèi)50%～80%。按病因可分為獲得性和遺傳性兩種類型。獲得性LQTS通常與心肌局部缺血,心動(dòng)過(guò)緩,電解質(zhì)紊亂和藥物有關(guān)。遺傳性LQTS患病率美國(guó)約為1/7 000,澳大利亞為1/5 000,我國(guó)的患病率目前尚不十分清楚。遺傳性LQTS有兩種形式:Romano-Ward(RWS)綜合征和Jervell and Lange-Nielsen(JLN)綜合征。RWS綜合征患者只有ECG上QT間期延長(zhǎng)。臨床表現(xiàn)為暈厥、猝死、癲癇。RWS綜合征最常見(jiàn),多數(shù)RWS呈常染色體顯性遺傳,后代患病的幾率為50%。JLN綜合征相對(duì)少見(jiàn),為常染色體隱性遺傳。其臨床表現(xiàn)除了RWS綜合征的癥狀外,還有神經(jīng)性耳聾。JLN綜合征患者QT間期比RWS綜合征患者長(zhǎng),發(fā)生暈厥和猝死事件的概率也高。從ECG特點(diǎn)看, LQT1患者具有平滑、基底部較寬的T波;LQT2患者ECG上常見(jiàn)低振幅和有切跡的T波;而LQT3患者ECG更突出地以延遲出現(xiàn)的高尖T波為特征。然而,在各型LQTS患者中,這些ECG形態(tài)的差異有一定程度的交叉重疊,并且在一些家系中可以觀察到T波形態(tài)的極度異質(zhì)性。

3.1.6 短QT綜合征(SQTS)

SQTS則是近年來(lái)才引起人們關(guān)注的一種新的臨床癥候群。呈家族聚集性,同一家系男女均可患病,發(fā)病年齡從嬰幼兒到老年均有報(bào)道,偶見(jiàn)散發(fā)病例,提示為常染色體顯性遺傳疾病。常無(wú)心臟器質(zhì)性病變,各項(xiàng)血生化檢查正常,主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性心悸、頭暈、暈厥和猝死,除Q-T間期縮短外,心電圖多為快速心律失常,如頻發(fā)房性期前收縮、室性期前收縮、房性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)等,也有緩慢心律失常的文獻(xiàn)報(bào)道。一般以一種心律失常為主,常有多種心律失常并存。Garta F等2003年報(bào)告了2個(gè)家系的6個(gè)成員具有暈厥、心悸、心臟驟停伴心源性猝死家族史。尸檢未發(fā)現(xiàn)任何心臟結(jié)構(gòu)病變。所有患者心電圖上均顯示恒定不變的短QT間期。對(duì)來(lái)自2個(gè)家系的6個(gè)患者廣泛的有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)檢查,包括系列靜息ECG、彩色多譜樂(lè)超聲心動(dòng)圖、心臟MRI、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、Holter動(dòng)態(tài)心電圖、信號(hào)平均心電圖等,其中4個(gè)患者進(jìn)行了電生理學(xué)評(píng)估,包括程序心室刺激。所有患者均無(wú)器質(zhì)性心臟病,ECG均表現(xiàn)為QT間期≤280 ms(QTc≤300 ms)。在電生理研究中發(fā)現(xiàn),所有4人心房、心室有效不應(yīng)期(ERP)都縮短,其中3人的心室顫動(dòng)易損性增加。

3.1.7 兒茶酚胺介導(dǎo)的多形性室速(CPVT)

CPVT是一種惡性室性心律失常,無(wú)器質(zhì)性心臟病,但有導(dǎo)致多形性室速/心室顫動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素存在,運(yùn)動(dòng)可誘發(fā)該病。ECG上應(yīng)與Brugada綜合征、短聯(lián)律間期的尖端扭轉(zhuǎn)型室速相區(qū)別。一項(xiàng)來(lái)自118個(gè)家庭的30個(gè)CPVT先癥者的報(bào)道發(fā)現(xiàn),有14個(gè)CPVT先癥者表現(xiàn)為雙向室速、12個(gè)CPVT先癥者表現(xiàn)為多形性室速、4個(gè)CPVT先癥者為特發(fā)性心室顫動(dòng);其中14個(gè)先癥者和9個(gè)家系成員有ryanodine受體(RyR2)基因的突變。在RyR2突變的患者中,男性暈厥是高危因素(RR=4.2)。另一項(xiàng)來(lái)自日本對(duì)29個(gè)CPVT患者跟蹤隨訪6.8±4.9年的研究顯示,CPVT首發(fā)癥狀為暈厥(79%)和心臟驟停(7%),有家族史的占14%。ECG顯示竇性心動(dòng)過(guò)緩,QTc正常。CPVT發(fā)作期間的心率平均為192±30 bpm,。大多數(shù)室速是非持續(xù)性的(72%),持續(xù)性室速占21%,心室顫動(dòng)占7%。CPVT的形態(tài)有多形性(62%)、多形和雙向性(21%)、雙向性(10%)或多形伴心室顫動(dòng)(7%)。運(yùn)動(dòng)誘發(fā)CPVT的成功率100%,兒茶酚胺誘發(fā)率75%,程序刺激不能誘發(fā)CPVT。50%CPVT起源于右室流出道。6.8 ±4.9年猝死24%,其中,7%有腦缺氧損傷。8%的家系可見(jiàn)到常染色體顯性遺傳。b-阻斷劑完全控制的病例只占31%,鈣拮抗劑可抑制部分常染色體顯性遺傳的CPV T病例,鈉通道阻斷劑單獨(dú)或與b-阻斷劑合用使用可引起猝死,猝死的患者中早搏QRS波寬比無(wú)猝死發(fā)生的CPVT患者要寬(112.9±16∶97.7±17.7 ms,P=0.047)。

3.2 運(yùn)動(dòng)性心臟猝死相關(guān)疾病的遺傳學(xué)標(biāo)記

3.2.1 肥厚型心肌病(HCM)

近年,肥厚型心肌病的病因?qū)W研究取得了突破性的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn),60%～70%肥厚型心肌病是由于基因突變引起,其中,β-肌球蛋白重鏈(M YH 7)基因突變致病的占35%～50%,M YBPC3基因突變者約占20%～30%,肌鈣蛋白T(TNNT)缺陷(錯(cuò)義突變、小片段缺失、信號(hào)剪接部位突變)導(dǎo)致的HCM約占15%,肌鈣蛋白I(TNN I3)基因突變致病的占5%,其余基因突變致病只占很少一部分[16,22,29,43]。宋雷等人報(bào)道[3],M YH 7、TNNT2、TNNI三種基因突變所占比例分別為40%(24/60)、2%(1/60)和5% (3/60),說(shuō)明中國(guó)人M YH 7、TNN I基因突變與國(guó)外比例一致,M YH7基因突變也是中國(guó)肥厚型心肌主要類型,但TNNT基因突變所占比例較低,與國(guó)外報(bào)道有明顯差異。

研究發(fā)現(xiàn),同一突變位點(diǎn)的基因表達(dá)和外顯率不盡相同,可能與致病位點(diǎn)突變、調(diào)節(jié)基因、高血壓和生活方式有關(guān)。目前,已有一些研究發(fā)現(xiàn)某些結(jié)構(gòu)蛋白突變位點(diǎn)或缺失與肥厚型心肌病的不良預(yù)后有關(guān)。M YH 7突變的疾病幾乎完全外顯且猝死率高,只有少數(shù)突變者疾病不外顯且預(yù)后較好,TNNT2基因突變的病例有很高的猝死發(fā)生率,預(yù)后不良,屬高危人群,而M YBPC3、TPM 1及ACTC基因突變的家系成員猝死發(fā)生率均較低,預(yù)后良好。研究已發(fā)現(xiàn)M YH7基因惡性突變?nèi)?A rg403Gln、A rg719Trp等的家系成員室間隔均重度肥厚并梗阻,45歲以前50%發(fā)生猝死,家族成員預(yù)期壽命僅38歲。有研究人員調(diào)查了我國(guó)86例HCM患者,發(fā)現(xiàn)4例M YH7基因Ala26Val突變,歐美人群未發(fā)現(xiàn),該突變位點(diǎn)。宋雷等人發(fā)現(xiàn),中國(guó)人肥厚型心肌病家系中M YH 7基因A rg663Cys突變外顯率100%,其心功能不全及心律失常較嚴(yán)重。迄今,TNNT2的2種突變(Ile79Asn、A rg92Gln)猝死率高。病理改變?yōu)橹卸茸笫曳屎窦袄w維化,嚴(yán)重的心肌細(xì)胞排列紊亂,但并非所有的TNNT2突變均預(yù)后較差,如Phe110 Ile突變預(yù)后較好。Doolan等[16]對(duì)澳大利亞120個(gè)HCM家族進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn),TNN I基因中的A rg145Gln、Lys206Gln、Asp196Asn、Pro82Ser、Asp190Gly 5種突變臨床表現(xiàn)惡性度較強(qiáng)。α-原肌球蛋白基因(TPM 1)的Asp175Asn突變的患者表現(xiàn)有致命性的心律失常。

綜上所述,肥厚型心肌病中M YH 7基因突變致病比例最高,其次是M YBPC基因,再次是TNNT2基因和TNNI基因,其余基因突變所占比例極小。在我國(guó)肥厚型心肌病中TNNT基因突變率較國(guó)外低。在HCM致病基因中, M YH7、TNNT2基因突變有很高的猝死發(fā)生率,而M YBPC3、TPM 1及ACTC基因突變猝死風(fēng)險(xiǎn)較低。國(guó)外M YH7基因中A rg403Gln、A rg453Cys、A rg719Trp、A rg723Gly突變惡性程度高,猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大;國(guó)內(nèi)A rg403Gln少見(jiàn),而Ala26Val、A rg663Cys突變外顯率高,心律失常與猝死風(fēng)險(xiǎn)大。TNNT2基因中,Ile79Asn、A rg92Gln突變惡性程度高,猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大,我國(guó)TNNT基因中A rgl30Cyc突變惡性程度高。TNNI基因中, A rg145Gln、Lys206Gln、Asp196Asn、Pro82Ser、Asp190Gly臨床表現(xiàn)相對(duì)惡性。此外,TPM 1的Asp175Asn。

目前,人類孟德?tīng)栠z傳病數(shù)據(jù)庫(kù)(OM IM)收集的比較明確的HCM相關(guān)致病基因已達(dá)20個(gè),相關(guān)基因突變位點(diǎn)93個(gè)。

3.2.2 致心律失常性右室發(fā)育不良心肌病(ARVD)

致心律失常性右室發(fā)育不良心肌病為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳性疾病,其中,常染色體顯性遺傳較常見(jiàn),30%～50%的ARVD有家族史(Corrado D, 2000)?；蚍治鲲@示,變異主要位于第1、2、3和14對(duì)染色體,分別命名為ARVC1(14q23-q24)、ARVC2(1q42-q43)、ARVC3(14q12-q22)、ARVC4(2q32)。有6個(gè)基因位點(diǎn)與ARVD/C有關(guān),其中3種基因已界定,為RyR2、JUP和DSM基因突變。RyR2為編碼心臟ryanolin受體的基因,與鈣離子釋放及心律失常的發(fā)生有關(guān)。盤狀球蛋白(plakoglobin)和橋粒斑蛋白(desmoplakin)突變亦與ARVD/ C相關(guān)[17,31,23,24,26,42,44,46]。目前,OM IM數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)收錄了13種ARVD亞型,其中已經(jīng)明確與9種基因有關(guān)。

ARVC的基因突變首先在ARVC的一種特殊類型(ARVC2)患者中發(fā)現(xiàn),研究者發(fā)現(xiàn)此類患者心臟RyR2基因突變致使離子通道特別是鈣通道的調(diào)節(jié)異常,導(dǎo)致交感興奮時(shí)肌漿網(wǎng)鈣離子滲出,從而誘發(fā)與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的單形性室性心動(dòng)過(guò)速。Rampazzo等在意大利的典型ARVC顯形遺傳患病家系中發(fā)現(xiàn)DSP基因變異,提示,橋粒血小板溶素蛋白異常導(dǎo)致ARVC。Gerull等研究發(fā)現(xiàn)家族性ARVC患者plakophilin-2(PKP2)的基因突變,提示,橋粒蛋白異?？赡苁茿RVC的原因。Peter vanTintelen研究發(fā)現(xiàn),德國(guó)家族性ARVC患者幾乎都有PKP2變異,證明PKP2基因突變?cè)诩易逍訟RVC的發(fā)生中具有普遍意義。研究表明, ARVC所有的突變基因均與橋粒蛋白有關(guān),ARVC很可能就是一種橋粒疾病,PKP2是ARVC的主要致病基因。Frank Marcus在2001—2008年間,對(duì)來(lái)自美國(guó)和加拿大17個(gè)研究中心142例先證者和177個(gè)家庭進(jìn)行注冊(cè),研究分析了108例先證者,其中33%被發(fā)現(xiàn)為橋粒突變基因的攜帶者(PKP2 22%,DSC2 3%,DSG2 1%,JUP 4%)。其中,PKP2是最常見(jiàn)的基因突變,27%的基因攜帶者存在兩個(gè)甚至多個(gè)基因突變。Kannankeril等建議將PKP2基因突變作為重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2009年,Xiaoliang Qiu等人報(bào)道,在18名中國(guó)漢人ARVD患者中有35%患者攜帶有PKP2基因突變,發(fā)現(xiàn)了5個(gè)新的突變R158K、Q211X、L 419S、A 793D和N 852fsX930。N 852fsX930是突變熱點(diǎn),攜帶者具有較重的ARVD/C表型,且發(fā)病較早,有家族猝死病史。2009年,WU Shu-li等人報(bào)道,在34名中國(guó)南方漢人ARVD患者中發(fā)現(xiàn)有18%患者攜帶有PKP2基因突變,其中男性C.1 45 l 48 del GACA缺失突變攜帶者具有較高的ARVD/C發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

Kalliopi Pilichou等人(2006)研究發(fā)現(xiàn)[24],80例臨床明確診斷的ARVC患者,就診年齡為11～63歲,篩查結(jié)果表明,80例中DSP突變26例(16%)、PKP2突變11例( 14%)、TGFβ3基因突變2例(2.5%),其余54例患者通過(guò)高效液相色譜法及直接測(cè)序法篩查出DSG2基因突變8例(男5例、女3例),其中5例錯(cuò)義突變Y87C(260A→G)、G100R(298G→C)、N 266S(797A→G)、K294E( 877A→G)及E331K(991G→A),2例插入突變( 125321257ATGA),1例反義突變(1672C→T),1例為剪切位點(diǎn)突變(188122A→G),5例右室心內(nèi)膜心肌活檢顯示廣泛的心肌缺失、心肌組織纖維化合脂肪化,3例患者心肌電鏡觀察顯示閏盤蒼白、橋粒數(shù)目減少、細(xì)胞間間隙增寬。研究結(jié)果顯示,42.5%的ARVC患者存在橋粒蛋白編碼基因突變,其中DSG2基因突變此前尚無(wú)報(bào)道。以上結(jié)果表明,ARVC的發(fā)病可能與橋粒復(fù)合體的改變有關(guān)。

3.2.3 馬凡氏綜合癥(Marfan’s syndrome)

最近研究發(fā)現(xiàn),馬凡氏綜合癥由編碼原纖維蛋白-1 (原纖蛋白-1,FIBRILL IN-1)的基因FBN 1的突變引起,這個(gè)基因調(diào)控著主要保持結(jié)締組織彈性的膠原蛋白的質(zhì)和量。原纖蛋白基因突變使生產(chǎn)的膠原蛋白異常。這種異常主要影響患者骨骼、心血管系統(tǒng)、眼等?；颊叩谋硇蛷?fù)雜,變異性大,即使同一家族中的不同患者,其表型差異也很大,可能與FBNl的基因突變差異較大有關(guān)。

3.2.4 長(zhǎng)Q T綜合征(LQ-TS)

目前,已發(fā)現(xiàn)7個(gè)基因與LQTS有關(guān),它們分別是KCNQ 1(LQT1)、KCNH 2(LQT2)、SCN 5A(LQT3)、Ankyrin-B(LQT4)、KCNE1(LQT5)、KCNE2(LQT6)、KCNJ2 (LQT7)。LQ-TS是由于編碼心臟離子通道的基因突變導(dǎo)致相應(yīng)的離子通道功能異常而引起的一組綜合征。遺傳性LQ-TS又有兩種形式:Romano-Ward(RWS)綜合征和Jervell and Lange-Nielsen(JLN)綜合征[12,13,25,30,36,41,48,33]。目前OM IM數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)收錄了12種ARVD亞型,其中已經(jīng)明確與12種基因94個(gè)致病突變位點(diǎn)有關(guān)。

一般認(rèn)為,KCNQ1的雜合突變引起RWS(只有LQT),而KCNQ1的純合或復(fù)合的雜合突變引起JLN(LQT和耳聾)。李翠蘭等人曾對(duì)54個(gè)LQTS家系進(jìn)行基因型分析,結(jié)果顯示,LQT1占25.9%、LQT2占51.9%、LQT3占3.7%,其余18.5%心電圖特征不明顯,無(wú)法預(yù)測(cè)。提示,中國(guó)的LQTS患者可能以LQT2為主。Schwartz等2001年曾報(bào)告,特異基因型多在特定情況下發(fā)病。多數(shù)LQT1患者的心臟意外事件(62%)發(fā)生在運(yùn)動(dòng)時(shí),而39%發(fā)生在睡眠和休息時(shí)。LQT2患者介于中間,有13%的心臟意外事件發(fā)生在運(yùn)動(dòng)時(shí),而多數(shù)(43%)是在情緒緊張時(shí)發(fā)作。

3.2.5 短Q T綜合征(SQTs)

短Q T綜合征為常染色體顯性遺傳性的心電失調(diào)綜合征,至今,已發(fā)現(xiàn)了SQTs的3個(gè)致病基因:KCNH2、KCNQ1、KCNJ2。按照基因發(fā)現(xiàn)的先后秩序,分別將SQTS命名為SQT1、SQT2及SQT3。

SQTl是由編碼Ikr通道a亞基的KCNH2基因突變引起,鉀通道有明顯增加的Ikr電流,提示鉀通道為持續(xù)開(kāi)放狀態(tài),從而導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)間縮短,在心電圖上表現(xiàn)為QT間期縮短。SQT2是與編碼Iks通道a亞單位KCNQl基因突變有關(guān),Iks增強(qiáng),縮短心室復(fù)極時(shí)間,引起QT間期縮短。SQT3是由編碼延遲整流通道蛋白Kir2.1 KCNJ2基因突變引起,它以非對(duì)稱T波形為特征。Gaitatz對(duì)2個(gè)SQTS家系4例患者進(jìn)行了電生理檢查,發(fā)現(xiàn)其心房和心室的不應(yīng)期均縮短,其中3例容易誘發(fā)出單形性室速或室顫,在心房程序刺激時(shí)有自發(fā)性房性心律失常病史者可誘發(fā)出房顫。各成員的臨床表現(xiàn)各不相同,心悸、頭昏、暈厥、猝死均有發(fā)生,伴SQTS的猝死發(fā)生在各個(gè)世代,男女均有,呈常染色體顯性遺傳方式。排除了心率加快、高熱、血清高鈣離子或高鉀離子、酸中毒、自主節(jié)律改變等縮短QT間期的誘發(fā)因素,短Q T綜合征病人QT縮短和心律失常的原因可能和膜離子通道的功能改變有關(guān),根據(jù)突變基因的不同,將其分為3型:SQTS1、SQTS2和SQTS3,突變基因分別為KCNH 2、KCNQ 1和KCNJ2,影響的離子通道分別為Ikr、Iks和Ik1。根據(jù)心電圖表現(xiàn)的不同,SQTS又可以分為3種類型[9]:1)A型:ST段與T波均縮短,同時(shí)有T波不對(duì)稱高尖、降支陡峭,易發(fā)房性和室性心律失常;2)B型:以T波高尖和縮短為主,ST段改變不明顯,以伴發(fā)房性心律失常為主;3)C型:以ST段縮短為主,T波縮短不明顯,以室性心律失常為主現(xiàn)。需要指出的是,上述兩種分型與基因改變并不存在一一對(duì)應(yīng)關(guān)系,同一個(gè)基因突變可以出現(xiàn)不同類型的心電圖,原因不明。2004年初發(fā)現(xiàn)SQTS還可由HERG基因的N 588K突變所引起。與引起LQT2的突變機(jī)制相反,N 588K突變導(dǎo)致Ikr電流的功能放大,從而引起復(fù)極相外向電流的增加。另外還發(fā)現(xiàn),KCNQ1基因上的V 307L也能引起SQTS,提示,SQTS的發(fā)病機(jī)制有遺傳異質(zhì)性。

目前,人類孟德?tīng)栠z傳病數(shù)據(jù)庫(kù)(OM IM)只收集了上述3個(gè)相關(guān)致病基因及其突變位點(diǎn)。

3.2.6 兒茶酚胺依賴性多形性室性心動(dòng)過(guò)速(CPVT)

兒茶酚胺依賴性多形性室性心動(dòng)過(guò)速為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳,發(fā)生于沒(méi)有結(jié)構(gòu)性心肌病的心臟。目前,人類孟德?tīng)栠z傳病數(shù)據(jù)庫(kù)(OM IM)收集了2個(gè)相關(guān)致病基因與突變位點(diǎn)。

兒茶酚胺依賴性多形性室性心動(dòng)過(guò)速與編碼心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)受體RyR2和貯鈣蛋白的CASQ2的基因突變有關(guān)。RyR2基因突變引起了CPVT的顯性遺傳形式, CASQ2基因突變引起CPVT的隱性遺傳。該基因突變引起細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度增高,尤其是在心臟腎上腺受體被激活時(shí),從而引起的延遲后除極的發(fā)生,觸發(fā)多形性室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)。Tester對(duì)49例尸體解剖陰性猝死者,進(jìn)行心臟離子通道研究表明,7例(14%)檢測(cè)到與cPVT相關(guān)的突變基因RyR2。Priori等對(duì)30例CPVT先證者和其118名家庭成員進(jìn)行了研究并篩查了RyR2基因,發(fā)現(xiàn)患者的首次癥狀也可發(fā)生在成年,而不是像以前認(rèn)為的只在青少年期發(fā)病。有RyR2突變的患者,首次出現(xiàn)癥狀的年齡比沒(méi)有RyR2突變者早,而且男性發(fā)生心臟事件的危險(xiǎn)性更高。有RyR2突變的患者發(fā)生猝死的平均年齡多小于30歲,如果未能及時(shí)診斷和治療,患者多在青壯年期死亡。

貯鈣蛋白CASQ2位于心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)終未池腔內(nèi),是心肌細(xì)胞內(nèi)主要的鈣離子庫(kù)。Postma等在對(duì)3個(gè)CpVT家系進(jìn)行研究首次發(fā)現(xiàn)了在CASQ 2基因位點(diǎn)發(fā)生3種無(wú)意突變,使得提前產(chǎn)生終止密碼子。其中2個(gè)為純合子基因攜帶的患者,完全缺失CASQ2蛋白,在其7歲時(shí)開(kāi)始發(fā)生暈厥癥狀;一個(gè)患者CASQ 2基因是終止密碼子雜合體,從11歲時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)暈厥。除了CASQ2基因突變的不同,這些患者CPVT表型幾乎沒(méi)有任何不同。在16位不同突變基因雜合子攜帶者中,14人沒(méi)有任何臨床或心電圖的表現(xiàn),2人在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)時(shí)在心電圖上出現(xiàn)室性心律失常的改變。研究進(jìn)一步證實(shí),CASQ2基因突變并不罕見(jiàn),可致嚴(yán)重的CPVT。CPVT的臨床診斷依賴運(yùn)動(dòng)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)和鑒別診斷。凡有交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮誘發(fā)的多形性室速,心臟結(jié)構(gòu)正常且沒(méi)有QT問(wèn)期延長(zhǎng),都應(yīng)考慮CPV T的診斷。Bauce等研究發(fā)現(xiàn),超過(guò)1/3的RyR2突變攜帶者首發(fā)癥狀即致死性的室性心律失常。

4 結(jié)束語(yǔ)

最近,筆者選擇了肥厚性心肌病、致心律失常性右室發(fā)育不良、遺傳性LQT綜合癥、短QT綜合癥、兒茶酚胺依賴性多形性室性心動(dòng)過(guò)速5種猝死相關(guān)疾病,通過(guò)生物信息學(xué)方法從人類基因組數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)人類遺傳疾病數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選運(yùn)動(dòng)性心臟意外相關(guān)SNP標(biāo)志,建立了運(yùn)動(dòng)性心臟意外相關(guān)的基因標(biāo)記數(shù)據(jù)庫(kù)。并與上海聯(lián)合基因合作,采用國(guó)際先進(jìn)Beckman GenomeLab SNPstream UHT Genotyping System SNP分型技術(shù),研制開(kāi)發(fā)出了一次檢測(cè)37個(gè)SNP位點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)性心臟意外早期基因診斷芯片,目前已通過(guò)運(yùn)動(dòng)員和普通健身人群中進(jìn)行應(yīng)用和隨機(jī)抽樣測(cè)序驗(yàn)證,準(zhǔn)確率達(dá)100%,證實(shí)了該基因診斷技術(shù)的快速、準(zhǔn)確和可靠性。希望這項(xiàng)研究工作對(duì)于運(yùn)動(dòng)員和健身人群的運(yùn)動(dòng)性心臟意外的診斷、預(yù)防以及預(yù)警機(jī)制的建立有所貢獻(xiàn)。

[1]常蕓.運(yùn)動(dòng)心臟的理論與實(shí)踐[M].北京:人民體育出版社, 2008.

[2]常蕓.中國(guó)運(yùn)動(dòng)員生理心理常數(shù)與營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查[M].北京:人民體育出版社,2006.

[3]宋雷.中國(guó)肥厚型心肌病部分基因突變譜分析及基因型—表型關(guān)系研究[D].中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文,2004.

[4]BARRY J MARON,CLAUDIO GIL S ARA IJO,PAUL D THOMPSON,et al.Recommendation fot Prepartion Screening and the Assessment of Cardiovascular Disease in Masters A thletes[J].Circulation,2001,103:327-334.

[5]BARRY J MARON,JOSEPH J DOERER,et al.Sudden Deaths in Young Competitive A thletes:Analysis of 1866 Deaths in the United States.1980-2006[J].Circulation,2009,119:1085-1092.

[6]BJ?ORNSTAD H H,BJ?RNSTAD T H,URHEIM S.Longterm assessment of electrocardiographic and echocardiographic findings in Norwegian elite endurance athletes[R].Cardiology, Epub,2008.

[7]BOGUN F,GOOD E,REICH S,et al.Role of Purkinje fibers in post-infarction ventricular tachycardia[J].J Am Coll Cardiol, 2006,48(12):2500-2507.

[8]BOYDEN P A,BARBHA IYA C,LEE T,et al.Nonuniform Ca2+transients in arrhythmogenic Purkinje cells that survive in the infarcted canine heart[J].Cardiovasc Res,2003,57(3):681-693.

[9]BOYETT M R,INADA S,YOO S,et al.Connexins in the sinoatrial and atrioventricular nodes[J].Adv Cardiol,2006,42:175-197.

[10]BRIOSCH IC,M ICHELON I S,TELLEZ J O,et al.Distribution of the pacemaker HCN4 channelmRNA and p rotein in the rabbit sinoatrial node[J].J Mol Cell Cardiol,2009,47:221-227.

[11]CHANDLER N J,GREENER ID,TELLEZJO,et al.Molecular architecture of the human sinus node-insights into the function of the cardiac pacemaker[J].Circulation,2009,119: 1562-1575.

[12]CH IANG C E,RODEN D M.The long QT syndrome:genetic basis and clinical imp lications[J].J Am Coll Cardiol,2000,36: 1-12.

[13]CHOUABE C,N EYROUD N,R ICHARD P,et al.Novelmutations in KvLQ T1 that affect Iks activation through interactions with Isk[J].Cardiovasc Res,2000,45:971-980.

[14]CORRADO D,BASSO C,RIZZOL IG,et al.Does sports activity enhance the risk of sudden death in adolescents and young adults?[J].J Am Coll Cardiol,2003,42:1959-1963.

[15]DOMEN ICO CORRADO,AN TON IO PELL ICCIA,HANS HALVOR BJ?RNSTAD,et al.Cardiovascular p re-participation screening of young competitive athletes for p revention of sudden death:p roposal fo r a common European p rotocol[J]. Eur Heart J,2005,26:516-524.

[16]DOO LAN A,TEBO M,LNGLES J,et al.Cardiac troponin I mutations in Australian familiesw ith hypertrophic cardiomyopathy:clinical,genetic and functional consequences[J].J Mol Cell Cardiol,2005,38:387.

[17]GERU IL B,HEUSER A,W ICH TER T,et al.M utations in the desmosomal p rotein plakophilin-2 are common in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Nat Genet, 2004,36:1162-1164.

[18]GREENER ID,CHANDLER N J,TELLEZJO,et al,Exp ression profile of ion channels and gap junctional p roteins in the human atrioventricular node[J].Heart Rhythm 4(Suppl S), 2007,4:S141-S168.

[19]GREENER I D,TELLEZ J O,DOBRZYNSKI H,et al.Ion channel transcrip t exp ression at the rabbit atrioventricular conduction axis[J].Circulation:A rrhythmia Electrophysiology, 2009,2:305-315.

[20]HALLE,B WOLFARTH.Sudden cardiac death in sports[J]. MMW Fortschr Med,2006,148(23):38-40.

[21]HA ISSAGUERREM,SHODA M,JA IS P,et al.Mapping and ablation of idiopathic ventricular fibrillation[J].Circulation, 2002,106(8):962-967.

[22]HEDMAN A,HARTIKA INEN J,V ANN INEN E,et al.Inducibility of life-theatening ventricular arrhythmias is related to maximum left ventricular thickness and clinicalmarkersof sudden cardiac death in patientsw ith hypertrophic cardiomyopathy attributable to the A sp175A sn mutation in the alpha-tropomyo sin gene[J].J Mol Cell Cardiol,2004,36:607.

[23]HEIDBUCHEL H,HOOGSTEEN J,FAGARD R,et al.High p revalence of right ventricular involvement in endurance athleteswith ventricular arrhythmias.Roleof an electrophysiologic study in risk stratification[J].Eur Heart J,2003,24:1473-1480.

[24]KALL IOPI PIL ICHOU,ANDREA NAVA,CRISTINA BASSO,et al.Mutations in desmoglein-2 gene are associated witharrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Circulation,2006,113(9):1179-4539.

[25]L IU W L,YANG J G,HU D Y,et al.KCNQ 1 and KCNH2 M utations in Chinese Patients with Long QT Syndrome[J]. Human M utation,2002,20(6):475-476.

[26]L IU XW,HU D,ZHU T,et al.Mutations of plakophilin-2 in Chinese with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,2009,103(10):1439-1444.

[27]MARON B J.Sudden death in young athletes[J].New Engl J M ed,2003,349:1064-1075.

[28]M ICHAEL C,KOESTER.A review of sudden cardiac death in young athletesand strategies for p reparticipation cardiovascular screening[J].J A thl Train,2001,36(2):197-204.

[29]M IURA K,NA KAGAWA H,MORIKAWA Y,et al.Epidemiology of idiopathic cardiomyopathy in Japan:results from a nationwide survey[J].Heart,2002,87:126-130.

[30]MOSSA J,ZAREBA W,KAUFMAN E S,et al.Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the poreregion of the human ether-a-go-go-related gene potassium channel[J].Circulation,2002,105:794-799.

[31]NAVA A,BAUCEB,BASSO C,et al.Clinical profile and longterm follow-up of 37 families w ith arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Am Coll Cardiol,2000,36:2226-2233.

[32]PAPPAS L K,EFREM ID ISM,et al.Exercise-induced seconddegree atrioventricular block[J].Int J Cardiol,2006,111(3): 461-463.

[33]PH ILL IPSJ R,CASE C L.Evaluation and treatment of pediatric patients w ith congenital or acquired long QT interval syndromes[J].Prog Pediatr Cardiol,2001,13:101-110.

[34]PIRZADA A M,ZAMAN K S.High degree A trioventricular block in patients with acute inferior M yocardial Infarction with and w ithout Right Ventricular involvement[J].J Coll Physicians Surg Pak,2009,19(5):269-274.

[35]P TUNSTALL.Sudden death risk in older athletes:increasing the denominator[J].Br J Sports Med,2004,38(6):671-672.

[36]SCHWARTZ PJ,PRIORIS G,N APOL ITAN C.The long Q T syndrome.Cardiac Electrophysio Logy:From Cell to Bedside [M].Third edition.Philadephia,W.B.Saunders Company, 2000:597-615.

[37]SINHA A M,SCHM IDT M,MARSHANG H,et al.Role of leftventricular scar and Purkinje-like potentials during mapping and ablation of ventricular fibrillationin dilated cardiomyopathy [J].Pacing Clin Electrophysiol,2008,34:76-81.

[38]STEIN R,M EDEIROS C M,ROSITO G A,et al.Intrinsic sinus and atrioventricular node electrophysiologic adaptations in endurance athletes[J].J Am Coll Cardiol,2002,39:1033-1038.

[39]SV DE NORONHA,S SHARMA,et al.Aetiology of sudden cardiac death in athletes in the United Kingdom:a pathological study[J].Heart,2009,95:1409-1414.

[40]SW IA TOW IEC A,KRóL W,KUCH M,et al.Analysis of 12-lead electrocardiogram in top competitive p rofessional athletes in the light of recent guidelines[J].Kardiol Pol,2009,67(10): 1095-1102.

[41]TENG S Y,MA L J,DONG Y X,et al.Clinical and electrophysiological characterization of a novel mutation R863X in HERG C-terminus associated with long QT syndrome[J].J Mol Med,2004,82:189-196.

[42]TH IENE G.A rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy:need for all international registry[J].Circulation,2000, 101:E101-El06.

[43]VAN D RIEST SL,VASILE V C,OMM EN SR,et al.M yosin binding p rotein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2004,44: 1903.

[44]VAN T J P,ENTIUSM M,BHU IYAN ZA,et al.Plakophilin-2 mutations are the majo r determinant of familial arrhythmogenic right ventricular dysplasia cardiomyopathy[J].Circulation,2006,13:1650-1658.

[45]VARRóA,BACZKóL.Possiblemechanisms of sudden cardiac death in top athletes:a basic cardiac electrophysiological point of view[R].Pflugers A rch,2010 Feb 26.

[46]WU SHU-L IN,WANG PEI-N ING,HOU YUE-SHUANG,et al.M utation of plakophilin-2 gene in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Chinese Med J,2009,122(4):403-407.

[47]YEH Y H,BURSTEIN B,Q IX Y,et al.Funny current dow nregulation and sinus node dysfunction associated w ith atrial tachyarrhythmia:a molecular basis for tachycardia-bradycardia syndrome[J].Circulation,2009,119:1576-1585.

[48]ZHANG L,TIMOTHY KW,V INCENT GM,et al.Spectrum of ST2T2 wave patterns and repoarization parameters in congenital long QT syndrome:ECG findings identify geno types [J].Circulation,2000,102(23):2849-2855.

Hot Issue and Research Progress of Athlete’s Heart

CHANG Yun

The sudden death of athlete on the p laying field remains the most devastating medical event in spo rts.This paper summarized the p rogress of research on athlete’s heart,introduced the recent developments in Exercise-induced arrhythmias and Exercise-induced Sudden cardiac death,including the changes of electrophysiological and molecular pathology during the developmental p rocess of Exercise-induced arrhythmias in the cardiac conduction system,w hich is consisting of sino-atrial node,atrioventricular node and Purkinje fibers network,and the genetics p roperties,gene markers and early genetic diagnosis of 7 Cardiovascular disease that related Exercise-induced arrhythmias:Hypertrophic cardiomyopathy,A rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,Dilated Cardiomyopathy,Long-QT syndrome,Short-QT syndrome,Catecholaminergic Polymo rphic Ventricular Tachycardia.

athlete’sheart;arrhythmias;suddencardiacdeath;genemarkersgeneticdiagnosischip

G804.5

A

1000-677X(2010)10-0070-10

2010-08-30;

2010-09-23

國(guó)家科技部基本科研業(yè)務(wù)課題(2010-01)。

常蕓(1957-),女,內(nèi)蒙古呼和浩特人,研究員,博士,博士研究生導(dǎo)師,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)心臟研究和運(yùn)動(dòng)員醫(yī)學(xué)監(jiān)督,Tel:(010)87182526,E-mail:changyun@ciss. cn。

國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所運(yùn)動(dòng)健康與恢復(fù)研究中心,北京100061 China Institute of Sport Science,Beijing 100061,China.