童仲馳 李志峰 黎建先
湖南岳陽(yáng)市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科 岳陽(yáng) 414000
隨著各種腦脊液外引流裝置的廣泛應(yīng)用,外引流裝置引起的顱內(nèi)感染,也逐漸成為困擾神經(jīng)外科醫(yī)生的難題。在各種引起顱內(nèi)感染的細(xì)菌中,甲氧西林耐藥的革蘭陽(yáng)性菌引起的感染越來(lái)越普遍,發(fā)生率在10%左右[1],且其合理的治療措施仍未得到統(tǒng)一。治療甲氧西林耐藥的革蘭陽(yáng)性菌首選萬(wàn)古霉素,由于血腦屏障的存在,單純靜脈給藥治療難以達(dá)到有效的抑菌濃度。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)萬(wàn)古霉素不同的給藥方法,探討甲氧西林耐藥革蘭陽(yáng)性菌引起顱內(nèi)感染的最佳給藥方案。
1.1 材料 本組均為2000-01~2009-07住院治療的顱內(nèi)感染患者56例,男24例,女32例;年齡13~75歲。其中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤21例,腦出血15例,顱內(nèi)腫瘤15例,顱腦外傷5例,術(shù)后留置腦室外引流管36例,留置腰大池引流管20例。所有病例術(shù)后均靜脈使用頭孢三代、青霉素等抗菌藥物。出現(xiàn)以下情況診斷為術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染:(1)術(shù)后均有發(fā)熱,體溫>38.5℃,持續(xù)時(shí)間>1周,伴有劇烈頭痛;(2)均有腦膜刺激征(+);(3)血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)>10×109/L,中性粒細(xì)胞>75%;(4)腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)(+)。本組均進(jìn)行腦脊液培養(yǎng),培養(yǎng)結(jié)果顯示耐甲氧西林金葡球菌(M RSA)36例,耐甲氧西林表皮葡萄菌(M RSE)20例,藥敏結(jié)果均對(duì)萬(wàn)古霉素敏感。所有病例均在初次應(yīng)用萬(wàn)古霉素前行腦脊液細(xì)胞學(xué)和生化檢查,以后每天收集腦脊液行腦脊液常規(guī)和生化檢查監(jiān)測(cè)腦脊液變化情況。培養(yǎng)明確顱內(nèi)感染后均立刻拔除腦室外引流管或腰大池管。
1.2 方法 萬(wàn)古霉素注射液(商品名:穩(wěn)可信,中國(guó)禮來(lái)公司)。所有病例分為3組:(1)靜脈給藥組15例,生理鹽水100 m l+穩(wěn)可信500mg靜滴,給藥1次/12 h;(2)經(jīng)腰穿鞘內(nèi)注藥組20例,注射前先放出腦脊液至較低壓力后,再以穩(wěn)可信0.3mg/(kg?d)+地塞米松1 mg,以生理鹽水3 m l稀釋后緩慢鞘內(nèi)注射;(3)靜脈+鞘內(nèi)給藥組21例,按以上兩種方法同時(shí)聯(lián)合給藥。停藥指標(biāo):靜脈給藥為上述各項(xiàng)顱內(nèi)感染指標(biāo)3項(xiàng)以上恢復(fù)正常后,再用3d;鞘內(nèi)給藥為連續(xù)3次腦脊液正常后停止鞘內(nèi)給藥。
1.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)
1.3.1 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn):按照衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局和總后衛(wèi)生部,2004-10-09聯(lián)合公布《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》,通過(guò)治療前、中、結(jié)束時(shí)對(duì)患者體溫、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查(血液和腦脊液臨床檢驗(yàn)及細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果)進(jìn)行比較,按治愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)評(píng)定臨床療效。治愈:治療后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:治療后病情好轉(zhuǎn),但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情好轉(zhuǎn),但不夠明顯;無(wú)效:用藥72 h后病情無(wú)明顯進(jìn)步或加重。
1.3.2 細(xì)菌學(xué)療效判斷標(biāo)準(zhǔn):細(xì)菌清除:治療后病原菌消失;部分消除:治療后>2種病原菌至少有一種消失;未清除:治療后初始病原菌仍生長(zhǎng);替換:治療后原致病菌消失,培養(yǎng)出新的病原菌。
1.3.3 安全性評(píng)價(jià):對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行檢測(cè):①密切觀察一切與用藥有關(guān)的不良反應(yīng):如抽搐、聽(tīng)覺(jué)減退和血尿等;②血尿常規(guī)檢測(cè);③肝腎功能檢測(cè)。按與藥物有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)和無(wú)法評(píng)價(jià)五級(jí)評(píng)定臨床反應(yīng)及檢驗(yàn)異常與實(shí)驗(yàn)藥物之間的關(guān)系。前二者劃為不良反應(yīng),統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生率。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS12.0對(duì)臨床療效、治療前后腦脊液壓力、白細(xì)胞、蛋白質(zhì)、糖和氯化物以及治療時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,治療前后結(jié)果用t檢驗(yàn)分析。
2.1 臨床療效 萬(wàn)古霉素的不同途徑給藥方式治療后(結(jié)果見(jiàn)表1),靜脈給藥組、鞘內(nèi)給藥組和靜脈+鞘內(nèi)給藥組治愈率分別為26.7%、60.0%和61.9%;顯效率分別為13.3%、25.0%和28.6%;進(jìn)步率分別為46.7%、15.0%和9.5%;僅靜脈給藥組無(wú)效率為13.3%,鞘內(nèi)給藥組和靜脈+鞘內(nèi)給藥組未見(jiàn)無(wú)效。靜脈給藥組的治愈率與鞘內(nèi)給藥組和靜脈+鞘內(nèi)給藥組間差異具顯著性(P<0.05),而鞘內(nèi)給藥組和靜脈+鞘內(nèi)給藥組之間的治愈率差異無(wú)顯著性(P>0.05)。
萬(wàn)古霉素治療后患者各項(xiàng)臨床癥狀、體征,包括體溫、脈搏、頭痛、腦膜刺激征等較治療前均有明顯改善。萬(wàn)古霉素治療后對(duì)血常規(guī)中的白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞有明顯的降低作用;對(duì)淋巴細(xì)胞有明顯的升高作用。萬(wàn)古霉素治療后,對(duì)腦脊液中白細(xì)胞數(shù)、蛋白明顯降低,糖和氯化物明顯升高,顱內(nèi)壓明顯降低,外觀從混濁變?yōu)槌吻濉?/p>
表1 不同給藥方式治療顱內(nèi)感染的有效率比較 例(%)
2.2 臨床有效治療時(shí)間 把治愈、顯效與進(jìn)步患者的治療時(shí)間作為臨床有效治療時(shí)間。靜脈給藥組的臨床有效治療時(shí)間為14~45 d,平均22.8 d;鞘內(nèi)給藥組的則8~24 d,平均15.2 d;靜脈+鞘內(nèi)給藥組為5~21 d,平均11.5 d。經(jīng)秩和檢驗(yàn),KW檢驗(yàn)及3組間的平均秩值的兩兩比較,兩兩間差異均有顯著性(P<0.05),且臨床有效治療時(shí)間為靜脈+鞘內(nèi)給藥組<鞘內(nèi)給藥組<靜脈給藥組。
2.3 細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià) 本組腦脊液細(xì)菌陽(yáng)性率為100%,靜脈+鞘內(nèi)給藥組和鞘內(nèi)給藥組經(jīng)萬(wàn)古霉素治療后的菌株均被清除,細(xì)菌清除率為100%。靜脈給藥組15例患者中13例的菌株被清除,細(xì)菌清除率為86.7%,只有2例菌株未被清除,再次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)為萬(wàn)古霉素中介,無(wú)替換菌株。
2.4 安全性評(píng)價(jià) 靜脈給藥組2例出現(xiàn)血肌酐值升高>正常值2倍以上,停用萬(wàn)古霉素后,給予保護(hù)腎臟等治療后肌酐均可恢復(fù)到正常水平。鞘內(nèi)給藥時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)根刺激癥狀2例,經(jīng)對(duì)癥處理后24h內(nèi)緩解。無(wú)二重感染的病例發(fā)生,未發(fā)現(xiàn)脊髓粘連的并發(fā)癥。
臨床上由于外引流管而引起的顱內(nèi)感染并不鮮見(jiàn),金葡球菌等革蘭陽(yáng)性菌是引起顱內(nèi)感染的重要致病菌。由于外引流管間接上溝通了顱內(nèi)腦脊液系統(tǒng)和體表,體表最常見(jiàn)的細(xì)菌有金葡球菌等革蘭陽(yáng)性菌,引流管的存在使它們更容易沿著引流管逆行進(jìn)入腦脊液系統(tǒng),引起顱內(nèi)感染。此外,病理狀態(tài)下,血腦屏障受到破壞后,能有一定程度的開(kāi)放[2],細(xì)菌便能通過(guò)血腦屏障引起顱內(nèi)感染。近年來(lái),M RSA/ MRSE在醫(yī)院的感染有上升趨勢(shì)[3],是引起腦外科手術(shù)后顱內(nèi)感染重要的致病菌,其對(duì)頭孢類及青霉素類抗生素耐藥性強(qiáng),給臨床治療造成了諸多困難。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,萬(wàn)古霉素對(duì)于治療M RSA/M RSE引起的顱內(nèi)感染是有效的。經(jīng)萬(wàn)古霉素治療后,對(duì)腦脊液中白細(xì)胞數(shù)、蛋白明顯降低,糖和氯化物明顯升高,顱內(nèi)壓明顯降低,外觀從混濁變?yōu)槌吻濉?/p>
本實(shí)驗(yàn)中鞘內(nèi)給藥組或靜脈+鞘內(nèi)給藥組的臨床治愈率均高于靜脈給藥組,而且臨床有效治療時(shí)間為靜脈+鞘內(nèi)給藥組最短,靜脈給藥組最長(zhǎng)。本組的2例菌株未被清除,均發(fā)生在靜脈給藥組,其中1例在初次的細(xì)菌培養(yǎng)中為萬(wàn)古霉素敏感,后來(lái)的細(xì)菌培養(yǎng)中為萬(wàn)古霉素中介,可能由于該病例治療時(shí)間長(zhǎng)(30d),發(fā)生耐藥,故不被清除。
綜合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果,鞘內(nèi)用藥的優(yōu)點(diǎn)在于[4]:(1)局部用藥能顯著提高病灶區(qū)的抗菌藥物濃度[5],Bettina等報(bào)道通過(guò)比較鞘內(nèi)注入萬(wàn)古霉素10 mg/d與經(jīng)靜脈每6 h注入萬(wàn)古霉素500mg后,腦脊液內(nèi)萬(wàn)古霉素的質(zhì)量濃度分別最高為565.58mg/L和1.73 mg/L,前者在腦脊液中的藥物濃度是后者的300多倍,而用量?jī)H為后者的1/1 000。因此,鞘內(nèi)注入萬(wàn)古霉能夠減少靜脈用藥劑量而達(dá)到治療的目的,從而減少藥物全身不良反應(yīng)及降低治療費(fèi)用。(2)藥物直接注入脊髓蛛網(wǎng)膜下腔,能使病灶區(qū)迅速達(dá)到峰值藥物濃度,作用迅速。而經(jīng)靜脈注入時(shí),由于血腦屏障的存在,腦脊液的藥物達(dá)峰時(shí)間較血清達(dá)峰時(shí)間明顯推遲。綜合國(guó)外以往研究數(shù)據(jù),鞘內(nèi)注射萬(wàn)古霉素0.3 mg/(kg?d),可以達(dá)到良好效果。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果,若配合靜脈用藥,則萬(wàn)古霉素能在腦脊液內(nèi)維持較穩(wěn)定的藥物濃度水平,作用持久,縮短用藥療程,減少耐藥菌群的出現(xiàn)。(3)鞘內(nèi)用藥還特別適用于對(duì)青霉素過(guò)敏以及靜脈應(yīng)用萬(wàn)古霉素禁忌證的患者[6]。(4)有作者認(rèn)為顱內(nèi)感染合并顱內(nèi)壓增高是導(dǎo)致死亡的重要原因[7]。針對(duì)外引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染,首先要拔除外引流管,改用腰大池引流或者腰穿引流能緩解顱內(nèi)高壓,減輕腦膜刺激引起的頭痛、嘔吐、高熱等癥狀,還可進(jìn)行腦脊液各項(xiàng)檢查,指導(dǎo)進(jìn)一步治療。(5)此外,我們?cè)谂R床治療過(guò)程中還發(fā)現(xiàn),萬(wàn)古霉素除了對(duì)M RSA/MRSE引起的顱內(nèi)感染之外,還對(duì)某些萬(wàn)古霉素敏感的致病菌引起的顱內(nèi)感染同樣有效,如腐生葡球菌、糞腸球菌、腦膜敗血性黃桿菌和對(duì)頭孢菌素類耐藥的肺炎球菌等。
本實(shí)驗(yàn)選擇用萬(wàn)古霉素0.3 mg/(kg?d)行鞘內(nèi)注射給藥的方法治療顱內(nèi)感染,一種安全、有效、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的方法。萬(wàn)古霉素對(duì)術(shù)后甲氧西林耐藥革蘭陽(yáng)性菌所致顱內(nèi)感染療效確切,鞘內(nèi)給藥安全性好,不良反應(yīng)少,值得推廣應(yīng)用。
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