閆巍 韓修武 邢曉燕 李國(guó)遜 阿民布和 趙永恒 張志華 劉曉峰

腎移植術(shù)后嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥的臨床分析

閆巍 韓修武 邢曉燕 李國(guó)遜 阿民布和 趙永恒 張志華 劉曉峰

目的 探討腎移植術(shù)后服用嗎替麥考酚酯(MMF)和硫唑嘌呤(Aza)導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥的治療策略。方法 腎移植術(shù)后白細(xì)胞減少癥 31例;服用 MMF 22例,Aza 9例。將白細(xì)胞減少癥分為 4度：輕度：WBC＜4×109/L;中度：WBC＜3×109/L;重度：WBC＜2×109/L;極重度：WBC＜1×109/L,根據(jù)不同程度采取不同處理措施：(1)輕、中度白細(xì)胞減少(21例)：MMF和 Aza減量到 1/2或停用 MMF或 Aza,換用其他免疫抑制劑;口服升白細(xì)胞藥物。(2)重度白細(xì)胞減少(5例)：停用 MMF或Aza;應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子(rhG-CSF)。(3)極重度白細(xì)胞減少(5例)：停用 MMF或 Aza及其他免疫抑制劑;大劑量應(yīng)用rhGCSF;預(yù)防感染、加強(qiáng)支持治療等。結(jié)果 輕、中度白細(xì)胞減少 21例：治愈 21例(100%)。重度減少 5例：治愈 5例(100%)。極重度減少 5例：治愈 3例(60%),死亡 2例,死于多部位感染 1例,死于傷口感染大出血 1例。結(jié)論 及時(shí)采取適當(dāng)?shù)拇胧┖蠼^大多數(shù)白細(xì)胞減少可被逆轉(zhuǎn),最有力的手段是大劑量應(yīng)用rhG-CSF,停用免疫抑制劑,抗生素預(yù)防感染。

腎移植;嗎替麥考酚酯;硫唑嘌呤;白細(xì)胞減少

腎移植術(shù)后一般采用三聯(lián)或四聯(lián)免疫抑制方案：環(huán)孢霉素A或他克莫司(FK506)+嗎替麥考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(Aza)+潑尼松;環(huán)孢霉素A或他克莫司(FK506)+嗎替麥考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(Aza)+雷帕霉素(Rapa)+潑尼松。服用 MMF的劑量為 1.0～2.0 g/d,Aza劑量為 50～150mg/d,1～2mg?kg-1?d-1。腎移植術(shù)后應(yīng)用 MMF和 Aza等免疫抑制劑時(shí),有些患者會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥,我院腎移植中心 2003至 2008年共治療腎移植術(shù)后白細(xì)胞減少癥31例,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 31例中,男 13例,女 18例;年齡 29～66歲,平均年齡 52歲;尸體腎移植 29例,親屬腎移植 2例;服用 MMF 22例,服用 Aza 9例。術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般在(4～10)×109/L之間,3例患者術(shù)前白細(xì)胞水平偏低,平均(3.2±0.5)×109/L,應(yīng)用鯊肝醇、升白胺、利血生等藥物后白細(xì)胞升至正常水平接受腎移植手術(shù)平均(5.4±0.8)×109/L。24例在腎移植術(shù)后 1個(gè)月內(nèi)發(fā)生白細(xì)胞減少癥,7例在術(shù)后 1個(gè)月至 1年內(nèi)發(fā)生。

1.2 白細(xì)胞減少的分度 白細(xì)胞減少的分度直接反映骨髓受抑制的程度,我們根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和處理起來(lái)的難易程度將白細(xì)胞減少癥分為 4度：輕度：白細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜4×109/L;中度：白細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜3×109/L;重度：白細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜2×109/L;極重度：白細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜1×109/L。見(jiàn)表 1。

表1 不同用藥方案白細(xì)胞減少癥嚴(yán)重程度分布例(%)

1.3 白細(xì)胞減少同時(shí)合并其他情況 輕、中度白細(xì)胞減少：移植腎功能延遲恢復(fù) 4例;急性排斥反應(yīng) 3例;肺部感染 2例;移植腎對(duì)側(cè)下肢深靜脈血栓1例。重度白細(xì)胞減少：急性排斥反應(yīng) 1例;移植腎功能延遲恢復(fù) 1例;移植腎功能延遲恢復(fù)合并應(yīng)激性潰瘍上消化道出血1例;移植腎功能延遲恢復(fù)合并移植腎破裂行移植腎切除 1例。極重度白細(xì)胞減少：肺部感染1例;移植腎功能延遲恢復(fù)合并應(yīng)激性潰瘍上消化道出血 1例;移植腎功能延遲恢復(fù)合并移植腎破裂行移植腎切除切口感染 2例,其中 1例因多部位感染死亡(移植腎切口、顱內(nèi)、頸部軟組織、雙肺);移植腎功能延遲恢復(fù)合并移植腎破裂行移植腎切除后腹部切口感染髂血管破裂大出血死亡 1例。

1.4 處理措施

1.4.1 輕、中度白細(xì)胞減少：①M(fèi)MF由原來(lái)的 1.0～2.0 g/d減量到 0.25～1.0g/d,Aza由原來(lái)的 50～150mg/d減量到 0～50mg/d,或停用MMF或Aza換用其他免疫抑制藥物如雷帕霉素、布雷迪寧等;②口服鯊肝醇 50 mg/次 3次/d、生白胺4片/次,3次 d、利血生 20mg/次,3次/d等生白藥物;③環(huán)孢霉素、FK506和強(qiáng)的松用量不變或適當(dāng)增加。

1.4.2 重度白細(xì)胞減少：①停用 MMF或 Aza;②應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子(rhG-CSF)150～300μg/d,皮下注射,每天復(fù)查血常規(guī);③環(huán)孢霉素A、FK506和強(qiáng)的松用量不變或適當(dāng)減少。

1.4.3 極重度白細(xì)胞減少：①立即停用包括 MMF、Aza、環(huán)孢霉素 A或FK 506,可保留小劑量甲強(qiáng)龍和百令膠囊預(yù)防排異反應(yīng);②大劑量應(yīng)用rhG-CSF 450～600μg/d;③預(yù)防性應(yīng)用抗菌素、丙種球蛋白防止感染;④間斷輸血、血漿、血小板,補(bǔ)充白蛋白加強(qiáng)支持治療;⑤紫外線(xiàn)床旁照射 30m in,2次/d,減少探視,有條件的居住單間層流病房,隔離治療,并每天復(fù)查血常規(guī);⑥骨髓穿刺檢查,了解骨髓抑制情況;⑦合并血小板減少,應(yīng)用升血小板藥物白介素-11,但血小板的恢復(fù)一般比較緩慢。

1.4.4 發(fā)生急性排斥反應(yīng)、移植腎功能延遲恢復(fù)、移植腎破裂、上消化道出血、下肢深靜脈血栓、嚴(yán)重感染的患者采取積極措施處理并發(fā)癥。

2 結(jié)果

2.1 輕、中度白細(xì)胞減少 21例中,服 MMF者 15例,經(jīng) 1～13 d治療白細(xì)胞恢復(fù)到 4×109/L以上;服 Aza患者 6例,2～12 d白細(xì)胞恢復(fù)到 4×109/L以上,治愈率 100%。2例合并肺部感染,經(jīng)抗感染治療治愈;3例合并急性排斥反應(yīng),應(yīng)用甲強(qiáng)龍或抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)、單克隆抗體-CD3(OKT3)后排異反應(yīng)被逆轉(zhuǎn);1例合并移植腎對(duì)側(cè)下肢深靜脈血栓,經(jīng)小分子肝素抗凝、阿司匹林抗血小板治療 4周,復(fù)查血管超聲證實(shí)血栓再通。

2.2 重度減少 服MMF患者 4例,經(jīng)治療 5～10 d白細(xì)胞恢復(fù)到 4×109/L以上;服 Aza患者 1例,經(jīng)治療 8 d后白細(xì)胞恢復(fù)至 4×109/L以上,治愈率 100%,無(wú)感染病例發(fā)生。1例合并急性排斥反應(yīng),給予 ATG抗排異治療后逆轉(zhuǎn);1例合并移植腎功能延遲恢復(fù)、應(yīng)激性潰瘍上消化道出血,經(jīng)制酸、補(bǔ)血、支持治療后治愈;1例合并移植腎功能延遲恢復(fù)、移植腎破裂行移植腎切除術(shù),術(shù)后恢復(fù)規(guī)律透析。

2.3 極重度減少 5例中,1例合并肺部細(xì)菌、真菌感染,經(jīng)積極抗感染治療后痊愈;1例移植腎功能延遲恢復(fù)合并應(yīng)激性潰瘍上消化道出血,經(jīng)制酸、補(bǔ)血、支持治療后治愈;1例移植腎功能延遲恢復(fù)合并移植腎破裂行移植腎切除切口感染,抗感染及支持治療后傷口愈合,恢復(fù)規(guī)律透析。死亡 2例,1例因全身多部位感染死亡(移植腎切口感染、顱內(nèi)感染、頸內(nèi)靜脈置管術(shù)后頸部軟組織感染、肺部感染)。1例移植腎功能延遲恢復(fù)合并移植腎破裂、尿漏行移植腎切除后腹部切口感染,白細(xì)胞極重度減少已恢復(fù)正常,但最終因切口感染髂動(dòng)脈大出血死亡。

3 討論

3.1 引起白細(xì)胞減少的相關(guān)因素 (1)服藥劑量與種類(lèi)：服用MMF或Aza劑量越大,發(fā)生白細(xì)胞減少的幾率越大;有報(bào)道認(rèn)為在MMF服用 2 g/d時(shí),與Aza發(fā)生白細(xì)胞減少的幾率相當(dāng),當(dāng) MMF劑量達(dá)到 3 g/d時(shí),其發(fā)生率要高于 Aza[1];(2)個(gè)體敏感性：服用相同的劑量,敏感型患者更容易發(fā)生白細(xì)胞減少癥,但術(shù)前難以確定哪些患者屬于敏感型患者,筆者認(rèn)為術(shù)前曾出現(xiàn)過(guò)白細(xì)胞減少的患者,術(shù)后發(fā)生白細(xì)胞減少的機(jī)會(huì)可能更大,本組病例中 3例患者術(shù)前因不同原因出現(xiàn)過(guò)白細(xì)胞減少,在服用鯊肝醇、生白胺、利血生等藥物后上升到正常水平后手術(shù),術(shù)后應(yīng)用 MMF或Aza后均出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥,經(jīng)積極治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常水平,因此對(duì)于此類(lèi)患者術(shù)后應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī);白細(xì)胞減少的嚴(yán)重程度與用藥前白細(xì)胞數(shù)量關(guān)系不明顯,本組病例中有的患者術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常高限但術(shù)后卻發(fā)生嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥,白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低到(0.1～0.2)×109/L;(3)年齡：高齡患者由于骨髓本身造血能力下降在同樣的劑量下較年輕患者更容易發(fā)生骨髓抑制,因此高齡患者應(yīng)用MMF或Aza應(yīng)適當(dāng)減量,服用推薦劑量的低限值為宜;(4)性別：從本組資料看發(fā)生白細(xì)胞減少的患者中性別差異不明顯;(5)其他藥物：抗巨細(xì)胞病毒感染的藥物纈更昔洛韋也有致白細(xì)胞減少的不良反應(yīng),因此須首先排除纈更昔洛韋引起的白細(xì)胞減少[2]。

3.2 白細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間 白細(xì)胞減少可以發(fā)生在腎移植術(shù)后服用 MMF和Aza的任何階段,在本組病例中最常見(jiàn)的發(fā)生在術(shù)后 1月內(nèi),因此在此時(shí)間段內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象變化,做到早發(fā)現(xiàn)早處理,骨髓抑制越嚴(yán)重處理起來(lái)難度越大,對(duì)患者生命的威脅也越大。根據(jù)白細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間規(guī)律,我們安排的隨訪(fǎng)計(jì)劃是腎移植術(shù)后 1月內(nèi)每周查 1次,2～3個(gè)月內(nèi)每 2周復(fù)查 1次,4月至 1年每月復(fù)查 1次。

3.3 白細(xì)胞減少的分度 白細(xì)胞計(jì)數(shù)直接反應(yīng)骨髓受抑制程度,我們根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和處理起來(lái)的難易程度將白細(xì)胞減少分成 4度：輕度：WBC＜4×109/L;中度：WBC＜3×109/L;重度：WBC＜2×109/L;極重度：WBC＜1×109/L,這與骨髓抑制分度(Ⅰ°;Ⅱ°;Ⅲ°;Ⅳ°)是一致的[3],此分度方法的優(yōu)點(diǎn)在于可以直接指導(dǎo)臨床實(shí)踐。也有學(xué)者用白細(xì)胞下降速度判斷骨髓抑制的嚴(yán)重程度[4],白細(xì)胞下降速度越快說(shuō)明骨髓抑制越嚴(yán)重,本組病例中個(gè)別患者白細(xì)胞下降速度極快,1～2 d內(nèi)由(4～5)×109/L降至幾百水平,白細(xì)胞下降速度很難預(yù)測(cè),對(duì)待已出現(xiàn)白細(xì)胞減少的患者尤其是已降到 2×109/L以下,更應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象每天 1～2次。

3.4 根據(jù)不同的分度,采取不同的治療策略 糾正輕、中度白細(xì)胞減少相對(duì)比較容易,通過(guò)減少或停用 Aza或MMF;換用其他免疫抑制藥物如雷帕霉素、布雷迪寧;口服鯊肝醇、生白胺、利血生等生白藥物;有報(bào)道布累迪寧骨髓抑制不良反應(yīng)較Aza和 MMF輕微[5],但也有關(guān)于布累迪寧引起白細(xì)胞減少的報(bào)道需注意[6];在減藥的同時(shí)為防止排斥反應(yīng)發(fā)生可適當(dāng)增加環(huán)孢霉素、FK506、強(qiáng)的松等藥物;考慮到使用 rhG-CSF后白細(xì)胞迅速升高,可能會(huì)引起急性排斥反應(yīng),故對(duì)輕、中度白細(xì)胞減少時(shí)我們一般不使用 rhG-CSF。在此階段需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象變化,有些患者白細(xì)胞水平在 24h內(nèi)下降,成為極重度白細(xì)胞減少。對(duì)于重度白細(xì)胞減少,除上述措施外,應(yīng)及時(shí)應(yīng)用rhG-CSF,常規(guī)用量一般均能有效,數(shù)天內(nèi)骨髓抑制可以改善,白細(xì)胞計(jì)數(shù)可恢復(fù)至正常水平。極重度白細(xì)胞減少已危及患者生命,應(yīng)及時(shí)果斷的停用所有免疫抑制劑,僅保留小劑量甲強(qiáng)龍和百令膠囊預(yù)防排異反應(yīng);為刺激骨髓粒系造血細(xì)胞的增殖分化,極早大劑量應(yīng)用 rhG-CSF,可用至正常劑量的 2～4倍,我們經(jīng)治 2例患者 rhG-CSF用量達(dá)到 600μg/d,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明猴子靜脈注射半數(shù)致死量 ＞3 000μg/kg[7],因此在人體應(yīng)用到 600μg/d是安全的,嚴(yán)重超出安全劑量時(shí)會(huì)出現(xiàn)尿隱血、尿蛋白陽(yáng)性、轉(zhuǎn)氨酶升高肝功能損害等情況,注意監(jiān)測(cè),這些變化一般在恢復(fù)期后消除或減輕;此時(shí)還應(yīng)該使用廣譜抗菌素防治感染;注意病房消毒及隔離。另外加強(qiáng)支持治療也同樣重要,間斷少量輸注全血、新鮮血漿、丙種球蛋白等增加患者抵抗力,有條件可進(jìn)行骨髓穿刺,了解骨髓受抑制情況。合并血小板減少的病例,可以應(yīng)用升血小板藥物白介素-11[7],但血小板的恢復(fù)一般比較緩慢。有的粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者有嚴(yán)重感染但缺乏局部感染的癥狀或體征,臨床上只表現(xiàn)表現(xiàn)為發(fā)熱,更需提高警惕;在停免疫抑制劑期間,如發(fā)生急性排斥反應(yīng),可應(yīng)用OKT3或ATG逆轉(zhuǎn)排異。大多數(shù)重度、極重度白細(xì)胞減少時(shí),骨髓抑制是可逆的,在采取積極的措施 1～3周后,骨髓抑制解除,白細(xì)胞回升至正常水平,在此階段既要細(xì)心還需要一定的耐心,應(yīng)用rhG-CSF過(guò)程中要避免中性粒細(xì)胞過(guò)度增加,一般白細(xì)胞上升到 10×109/L時(shí)停藥。有的患者骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板同時(shí)降低,此現(xiàn)象也經(jīng)常出現(xiàn)在癌癥化療的患者中,本組 1例患者 4度骨髓抑制,白細(xì)胞和血小板平行降低,白細(xì)胞下降后 2 d,血小板也隨之下降,白細(xì)胞最低降至 0.1×109/L,血小板最低降至 4×109/L,應(yīng)用rhG-CSF 300μg,2/d,16 d后骨髓抑制解除,白細(xì)胞升至 7×109/L以上,由于升血小板的措施有限,血小板在降低后 30 d,直到患者因嚴(yán)重多部位感染死亡時(shí)仍為64×109/L。

3.5 藥物復(fù)用問(wèn)題 白細(xì)胞恢復(fù)正常一段時(shí)間后患者仍可以重新應(yīng)用Aza或MMF,一般應(yīng)從小劑量開(kāi)始用起,根據(jù)白細(xì)胞結(jié)果逐漸加量,并定期進(jìn)行血常規(guī)檢查,對(duì)于極重度患者恢復(fù)后繼續(xù)應(yīng)用需慎重[8]。

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The clinical ana lysis for leukopenia caused by using MMF and Aza a fter rena l transp lantation

YANWei, HAN Xiuwu,XING Xiaoyan,etal.Departmentof Renal Transplantation Center,Beijing Shijitan Hospital,Beijing 100038,China

Ob jective To investigate the therapeutic strategy to treat leukopenia caused by using MMF and Aza after renal transp lantation.M ethods Among 31 patients with leukopenia after renal transplantation,22 patients took MMF and 9 patients took Aza.(1)Mild andm idd le degrees：the dosaofMMF or Aza was decrased to half or withd rawn,then changed to other immunosuppressive agents,with taking oral leukocyte increasing agents.(2)Severe degree：MMF or Azawaswithdrawn,and rhG-CSFwas applied.(3)Extremely severe degree：MMF or Aza was withdrawn,high-dose rhG-CSF was app lied,and steps were taken to p revent infection and support therapy.Resu lts Mild and middle degree：21 cases were cured(recovery rate 100%),Severe degree：5 cases were cured(recovery rate 100%),Extremely severe degree：3 of 5 cases were cured(recovery rate 60%),1 case comp licating pulmonary infection was cured after antibiotic and anti-fungi therapy,and 1 case comp licating DGF with hemorrhage ofupper digestive tractwas cured after receiving therapy of inhibiting gastric acid,blood infusion;1 case complicating DGF with rupture of the donor

the operation of nephrectomy,and restarted to dialysis.2 cases died in whom 1 case died of severe infection and 1 cases died of severe hemorrhea after wound infection.Conclusion After taking adequatemeasures,mostof patientswith leucopenia after renal transp lantation can be reversed,and themost importantmeasures are administration of rhG-CSF,withdrawal of immunosuppressive agents,and prophylactic use of antibiotics.

renal transplantation;MMF;Aza;leukopenia

R 392.4

A

1002-7386(2010)07-0784-03

100038 北京市,北京世紀(jì)壇醫(yī)院,北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院腎移植中心(閆巍、韓修武、邢曉燕、李國(guó)遜、阿民布和、趙永恒、張志華);內(nèi)蒙古烏蘭察布市人民醫(yī)院泌尿外科(劉曉峰)

韓修武,100038 北京世紀(jì)壇醫(yī)院,北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院腎移植中心;E-mail：xiuwuhan@163.com

2010-01-04)