聶惠龍 張琳

托瑞米芬(TOR)是繼他莫昔芬(TAM)后首種被美國FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌的雌激素受體調(diào)節(jié)劑。平均每年近200例乳腺癌患者在我院手術(shù)后應(yīng)用托瑞米芬(TOR)補(bǔ)充治療。研究長期應(yīng)用托瑞米芬(TOR)是否會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變，以及長期用藥對女性內(nèi)分泌的影響，對于提高乳腺癌的治療效果、提高乳腺癌患者手術(shù)后的五年生存率、提高生存質(zhì)量，具有重大意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年10月～2009年6月我院女性乳腺癌術(shù)后患者中，選出其中堅(jiān)持服用托瑞米芬藥物治療者52例，符合以下標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理確診為乳腺癌的患者，免疫組化為雌激素受體陽性；年齡18～65歲；沒有子宮切除手術(shù)史及子宮內(nèi)膜病變史；非妊娠婦女；無盆腔放射史；無使用可能影響子宮內(nèi)膜的激素類藥物既往史。患者平均年齡(33.24±6.67)歲，用藥平均時間(9.63±1.10)月。服藥方法托瑞米芬，60mg/d，不停藥，患者大部分在服藥2～5個月后閉經(jīng)，有7例反復(fù)少許陰道流血，無一例服藥期間腫瘤復(fù)發(fā)。

1.2 方法 比較治療前后血清雌激素、孕激素水平、子宮內(nèi)膜厚度(B超)及子宮內(nèi)膜各類病變的總發(fā)病率和病種分類發(fā)病率，主要包括內(nèi)膜增生和內(nèi)膜癌的發(fā)生率。服藥前激素數(shù)據(jù)為手術(shù)前1～2天數(shù)值，為月經(jīng)期隨機(jī)抽血，手術(shù)后為閉經(jīng)1個月以上所測量數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 使用軟件SPSS16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

服藥前后患者血清雌激素、孕激素水平數(shù)據(jù)對比，見表1。

服用托瑞米芬前后患者雌激素水平與孕激素水平比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，服藥后雌激素水平較服藥前明顯降低(P＜0.05)，孕激素水平明顯升高(P＜0.05)。術(shù)前行B超下測量子宮內(nèi)膜厚度的患者為43例，其中因?yàn)樽訉m內(nèi)膜厚度＞0.8cm而行診刮術(shù)者18例，診刮病理報告為分泌期子宮內(nèi)膜，混雜增生期反應(yīng)，未見內(nèi)膜癌、內(nèi)膜增殖癥或者不典型增生，數(shù)據(jù)表明，服用托瑞米芬前后子宮內(nèi)膜厚度未見明顯變化(P＞0.05)。

表1 服藥前后患者血清雌激素、孕激素水平數(shù)據(jù)對比

3 討論

現(xiàn)有研究表明，乳腺癌大多為激素依賴性腫瘤。因此，內(nèi)分泌治療就成為乳腺癌系統(tǒng)綜合治療的重要組成部分，包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective estrogen receptor modulators)，芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitors，AI)，卵巢去勢，孕激素類藥物等。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑包括托瑞米芬，他莫昔芬，氯維司群，雷洛昔芬等。他莫昔芬是第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，具有雌激素樣和抗雌激素的雙重作用。在乳腺組織中他莫昔芬產(chǎn)生拮抗雌激素的作用，而在子宮和骨組織產(chǎn)生雌激素樣作用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在治療乳腺癌的同時引起生殖系統(tǒng)器官的不良事件已經(jīng)引起國內(nèi)外許多學(xué)者的關(guān)注，其中最受關(guān)注的是引起子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險變化。

托瑞米芬是繼他莫昔芬后首種被美國FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌的雌激素受體調(diào)節(jié)劑。根據(jù)國外研究，在嚙齒類動物實(shí)驗(yàn)中，導(dǎo)致子宮肥大所需的托瑞米芬劑量為他莫昔芬的40倍，另外一個前瞻性研究表明，托瑞米芬沒有致肝癌風(fēng)險。在切除卵巢的老鼠實(shí)驗(yàn)中，托瑞米芬沒有導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險增加，研究發(fā)現(xiàn)托瑞米芬可以通過減少細(xì)胞原癌基因c-fos，白細(xì)胞介素(IL)-1α，雌激素受體(ER)-α信使核糖核苷酸(mRNAs)和相應(yīng)的雌二醇-17β(E2)誘導(dǎo)蛋白的表達(dá)，從而降低ER-α和ER-β的表達(dá)，避免雌激素導(dǎo)致老鼠的子宮內(nèi)膜癌的作用[1]。

既往國外也有研究認(rèn)為在卵巢去勢的小鼠中應(yīng)用他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬和雌二醇，都增加了其子宮腔上皮厚度，但無增加內(nèi)膜癌的風(fēng)險的依據(jù)[2]。近年來國外也有研究認(rèn)為托瑞米芬等應(yīng)用增加了小鼠的子宮肥大及腔上皮增厚[3]。文獻(xiàn)報道[4]法樂通耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，主要為胃腸道反應(yīng)和抗雌激素效應(yīng)反應(yīng)，可推薦作為晚期絕經(jīng)后乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療和常規(guī)化療、內(nèi)分泌治療無效或復(fù)發(fā)的乳腺癌患者的二線治療。本研究表明托瑞米芬在乳腺癌術(shù)后患者中應(yīng)用，降低了雌激素水平，提高了孕激素水平，無明顯增加子宮內(nèi)膜厚度，對于有無增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險，還有待進(jìn)一步研究。應(yīng)用托瑞米芬治療過程中，應(yīng)嚴(yán)密隨訪，檢測內(nèi)分泌水平，定期復(fù)查B超，內(nèi)膜增厚者或出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血者必須行診斷性刮宮以了解子宮內(nèi)膜有無病變，做到早診斷，早治療。

[1]Kenji Niwa,Midori Hashimoto,Zenglin Lian,Jingchun Gao,Keiko Tagami,Yasuhiro Yokoyama,Hideki Mori and Teruhiko Tamaya,Inhibitory Effects of Toremifene on N-Methyl-N-nitrosourea and Estradiol-17β-induced Endometrial Carcinogenesis in Mice[J].Jpn.J.Cancer Res.2002,93:626-635.

[2]P.Carthew,R.E.Edwards,and B.M.Nolan.Uterotrophic Effects of Tamoxifen,Toremifene,and Raloxifene Do Not Predict Endometrial Cell Proliferation in the Ovariectomized CD1 Mouse[J].Toxicology and Applied Pharmacology,1999,158(24):32.

[3]Paul E.Goss,Shangle Qi,Haiqing Hu.Comparing the effects of atamestane,toremifene and tamoxifen alone and in combination,on bone,serum lipids and uterus in ovariectomized rats[J].Journal of Steroid Biochemistry &Molecular Biology,2009,113:233-240.

[4]何小慧,馮奉儀.法樂通治療晚期乳腺癌臨床總結(jié)[J].癌癥,1999,18(3):309-310.