姚茂軍 徐小平 瞿章書 洪橋愛 張煒 黃建生 湯麗娟

(湖南省湘西自治州人民醫(yī)院感染科 湖南吉首 416000)

乙型肝炎的發(fā)病機制主要是機體免疫系統(tǒng)清除HBV而引發(fā)的免疫病理改變,對慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B CHB)的自然史研究表明,慢性HBV感染者病情進展和預后與HBV復制密切相關,阿德福韋酯可明顯抑制HBV-DNA復制,已成為一線抗HBV藥物之一,但其抑制作用在不同個體中差異較大,尤其在高病毒載量(HBV DNA≥1×107copies/m L)患者中,HBV DNA陰轉(zhuǎn)率及HBeAg抗HBeg轉(zhuǎn)換率均較低。本研究中采用阿德福韋酯聯(lián)合雙環(huán)醇治療HBV～DNA陽性CHB患者34例,觀察治療48周前后ALT、HBeAg/抗HBe轉(zhuǎn)換率及HBV DNA陰轉(zhuǎn)并與對照組比較,觀察通過聯(lián)合用藥是否提高抗病毒療效的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病人選自2007年5月至2009年6月我院門診及住院的慢性乙型肝炎患者66例,診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中慢性乙型肝炎診斷標準和2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中抗病毒指征[2],并且HBV DNA陽性(斑點雜交法),2×ULN≤ALT<10×ULN(正常上限)。血清膽紅素<28mol/L。其中男性60例,女性20例。平均年齡為41歲。隨機將患者分為治療組與對照組。2組性別、年齡及病程均有可比性。

1.2 方法

對照組給予阿德福韋酯膠囊(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)10mg,口服,每天1次,療程48周;治療組給予阿德福韋酯膠囊和百賽諾-雙環(huán)醇片(北京協(xié)合藥廠),其中阿德福韋酯膠囊10mg,口服,每天1次,療程48周;百賽諾-雙環(huán)醇片50mg,口服,每天3次,療程48周,HBV-DNA的檢測、采用熒光定量PCR法。乙肝五項HBeAg用放射免疫測定法。

1.3 觀察內(nèi)容

48周的癥狀、體征、肝功能、乙肝全套轉(zhuǎn)陰情況、HBV-DNA下降情況及轉(zhuǎn)陰情況。采用SPSS 11.1系統(tǒng)軟件包、均數(shù)的比較用t檢驗、有效率的比較用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 癥狀體征改善情況

2組無統(tǒng)計學差異學意義。

2.2 肝功能改善在降低ALT方面明顯優(yōu)于對照組(表1)

2.3 治療48周后,2組前后乙肝標志物HBEAG的轉(zhuǎn)變情況(表2)

2.4 治療48周后,2組前后HBV-DNA的轉(zhuǎn)變情況(表3)

3 討論

百賽諾本品主要成份為雙環(huán)醇,其化學名稱為4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯。體外試驗結(jié)果顯示雙環(huán)醇對肝癌細胞轉(zhuǎn)染人乙肝病毒的2.2.15細胞株具有抑制HBeAg、HBV-DNA、HBsAg分泌的作用。雙環(huán)醇可通過清除自由基保護肝細胞膜,使肝細胞DNA免受損傷,減少細胞凋亡的發(fā)生,從而起到保肝作用[3～4]。另外,雙環(huán)醇尚能夠誘導HepG2細胞的凋亡,抑制HepG 2.2.15細胞株分泌HBsAg、HBeAg和復制HBVDNA。雙環(huán)醇對慢性乙型肝炎有很好的降低轉(zhuǎn)氨酶的作用,且可使部分病人HBeAg陰轉(zhuǎn)和抗HBeAb陽轉(zhuǎn)的抗病毒療效。國內(nèi)單用,雙環(huán)醇治療24周末ALT、AST有明顯的效果,且停藥后不易復發(fā),證明了雙環(huán)醇的保護肝細胞作用,HBVDNA陰轉(zhuǎn)率約24.3%。阿德福韋酯是單磷酸腺普類似物,在人體內(nèi)被磷酸化為二磷酸鹽,二磷酸阿德福韋的結(jié)構與HBV多聚酶的天然底物非常相似,通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物,使HBVDNA鏈的延長終止而抑制DNA的復制。其抗HBV療效已得到前期藥效學和臨床試驗證實,可使慢性乙型肝炎患者病毒學、肝功能和組織學得到改善。阿德福韋酯適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù),并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎可獲得顯著的病毒學、生化學和組織學的改善,其抗病毒療效已得到國內(nèi)及國外大規(guī)模臨床試驗的證實、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率約59.3%,HBeAg轉(zhuǎn)陰率達到約48.1%,血清轉(zhuǎn)換率約5.6%,ALT復常率約74.0%。本觀察治療組與對照組在肝功能改善方面、乙肝標志物HBEAG的轉(zhuǎn)變情況、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)入病例數(shù)都有顯著性差異P<0.05。提示雙環(huán)醇與阿德福韋酯片聯(lián)合用藥在體內(nèi)具有協(xié)同作用、聯(lián)合用藥較單一用雙環(huán)醇或單用阿德福韋酯均具有較高的療效,能顯著降低轉(zhuǎn)氨酶達到保護肝功能的作用、同時又能有效地促進乙肝病毒的清除,使HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率提高、HBeAg的陰轉(zhuǎn)變率提高。但兩者聯(lián)合用藥費用較大是一般患者很難承擔的起,因此我們的臨床觀察病人數(shù)量有限,同時觀察的時限不長,其后繼效應有待于我們進一步觀察與研究。

[1]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會,肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,8(5):342～329.

[2]中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志,2005,23(6):421～431.

[3]劉耕陶.雙環(huán)醇的抗病毒與肝細胞保護作用及其作用機制[J].中國新藥雜志,2001,10(5):325～327.

[4]趙冬梅,劉耕陶.雙環(huán)醇對刀豆蛋白所致小老鼠肝細胞已損DNA損傷的保護作用[J].中華醫(yī)學會,2001,81:844～848.

[5]姚光弼,計焱焱,王勤環(huán),等.雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎雙雙盲、隨機、對照的臨床研究[J].中國新藥與臨床雜志,2002,21: 457～462.

[6]曾民德,茅益民,姚光弼,等.阿德福韋醋治療HBEAG陽性的中國慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心臨床研究[J].中華傳染病雜志,2005,23:387～394.

[7]Minde Z,Y im in M,Guangbi Y,et al.A double2blind random ized trial of adefovir dipiv oxil in Chinese subjects with HBeAg2 positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2006:108～116.

[8]Hadziyannis S J,Tass opoulos NC,Heathcote E J,et al.Long 2term therapy with adefovir dipiv oxil for HBeAg 2negative chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2005,352:2673～2681.

[9]Hadziyannis S J,Tass opoulos NC,Heathcote E J,et al.Adefovir dipiv oxil for the treatm ent o f hepatitis B e antigen2negative chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2003,348∶800～807.

[10]張昕,何衛(wèi)平,聶為民,等.阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床研究[J].In fect Dis In fo,2009,22(2):110～111.

表1 2治療組前后的肝功能比較

表2 治療組前后乙肝標志物HBeAg的轉(zhuǎn)變情況

表3 HBV-DNA轉(zhuǎn)入測不出的病例數(shù)